“醉”译献 | 麻醉技术和肿瘤结局

糖糖不次糖 · 发表于 2021-8-17 22:07:04

本帖最后由糖糖不次糖于 2021-8-17 22:08 编辑

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2021-8-17 22:05 上传

嘉兴市第二医院麻醉科徐海（译）周红梅（审）

介绍

三分之一的人一生中可能会被诊断出癌症，而手术仍然是三分之二的癌症类型的基本治疗方法，因此大量的癌症患者会接受麻醉。实际上，随着全球癌症负担的增加，预计到2030年将需要进行1700万例外科手术来治疗癌症。

共有70%的患者在接受癌症诊断时存在可检测到的转移，90%的癌症死亡是由转移引起的。因此可以想象，择期手术患者可能患有未被确诊的微转移性疾病，其中一些可能处于休眠、免疫检查状态。

癌症类型、癌症分期和实现完全手术切除（R0，显微镜下切缘阴性的切除）是影响癌症患者长期预后的主要因素。然而，围术期因素（手术应激反应、输血和麻醉技术）可能有助于导致局部复发和/或转移性疾病的微小残留病灶（非R0切除术、循环肿瘤细胞和微转移性疾病）的生存时长，因此这些因素越来越多的被认为是影响预后的相关因素。这一假设得到了癌症复发双峰曲线观察的支持，该曲线的时间范围与手术持续时间长短相关。

手术会引发一系列强烈的生理紊乱，其特征是肾上腺素能-炎症通路的激活以及可能在术后持续长达一周的免疫抑制。这些因素可能会建立一个转移前微环境，为循环肿瘤细胞创造一个潜在的据点，通常在手术操作中释放从而在终末器官（如肺）中发展为随后的转移性疾病。此外，在围术期免疫抑制的情况下，以促进血管生成和抗细胞凋亡过程为特征的切口愈合也可能增加存活率和未确诊微转移性疾病。循环肿瘤细胞、肿瘤及微环境、免疫细胞以及炎症介质、趋化因子、细胞因子和应激激素的围术期释放后的复杂相互作用改变了肿瘤和免疫细胞的行为。麻醉技术本身可能会直接（肿瘤细胞生物学）或通过对肾上腺素能-炎症和免疫通路的影响间接影响这些方面。因此需要持续的实验室和临床研究来确定麻醉技术对癌症手术后长期结局的影响。

本综述概述了麻醉技术对癌症结局影响的最新证据。将重点关注全身麻醉的证据[基于丙泊酚的全凭静脉麻醉（丙泊酚-TIVA）与基于挥发性麻醉药的吸入麻醉]，回顾最近支持/反对区域麻醉的证据，并简要探讨抗肾上腺素能-抗炎辅助药物，如利多卡因、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、β-受体拮抗剂和阿片类镇痛药。

全身麻醉与癌症结局

基于挥发性麻醉药的吸入麻醉和基于丙泊酚的TIVA是常见的全身麻醉方法，最近对麻醉医师的一项调查表明，挥发性麻醉是主要的麻醉技术。然而，一项新近证据表明，与基于丙泊酚的静脉麻醉相比，基于挥发性麻醉药的吸入麻醉可能与较差的癌症长期预后相关。

麻醉与免疫功能

临床前研究已经确定挥发性麻醉药对先天性和适应性免疫细胞功能的直接抑制作用，包括减少中性粒细胞的募集和粘附、减少巨噬细胞的吞噬作用、降低自然杀伤细胞的细胞毒性以及T淋巴细胞向致瘤性Th2细胞群的极化。支持吸入麻醉免疫抑制结局的临床研究包括术后中性粒细胞/淋巴细胞增加和Th1/Th2 T淋巴细胞比率降低，而基于丙泊酚的TIVA相对保留了免疫功能。

麻醉和肿瘤细胞生物学

吸入麻醉显示出与关键调控途径一致的相互作用，包括因子的上调，例如血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）和缺氧诱导因子（HIF-1a，HIF-2a）。这些因素在肿瘤细胞的上皮间质转化和转移潜力中具有重要意义。吸入麻醉在广泛的癌细胞系中持续增加肿瘤的生长、转移和侵袭，包括来自前列腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、肝癌和乳腺癌的癌细胞系。

相比之下，丙泊酚主要降低多种癌症类型的肿瘤细胞增殖和侵袭，包括乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、胃癌、胶质母细胞瘤、骨肉瘤和白血病的癌症衍生细胞系。尽管如此，一些研究报道丙泊酚可增加乳腺细胞的增殖和迁移。

临床结局

在过去的十年中，越来越多的临床研究探讨了全身麻醉技术对癌症结局的影响。Yap等对截至2019年发表的研究进行了荟萃分析，结果表明丙泊酚-TIVA与总体生存率的改善相关（混合HR，0.76；95%CI，0.63-0.92；P＜0.01），但不是敏感性分析之外的无复发生存率。

在这方面，对单一机构数据或多机构国家注册的大型回顾性研究报告称，丙泊酚-TIVA对接受乳腺癌、结直肠癌或混合型癌症手术患者的绝对总生存率获益提高了5-10%。在小型研究中，报道了丙泊酚-TIVA提高了肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和胆管癌的总体生存率。其它研究报告称，胰腺切除术后的复发率降低，并在膀胱癌切除术的小型前瞻性研究中提高了无病生存率。

相比之下，一项使用日本国家数据库的大型回顾性研究未能证明在丙泊酚-TIVA下进行的胃肠道肿瘤手术存在任何生存益处。同样，其它研究也没有报告非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌术后生存率的差异，也没有报告无复发生存率或癌症特异性死亡率的差异。重要的是要认识到，这些研究中的大多数都是小型回顾性和效能不足的，无法对潜在的重要混杂因素进行调整，例如患者的合并症、癌症类型、癌症分期、淋巴血管间隙侵犯的存在、使用新型辅助疗法或辅助治疗和手术方式。同样，随附的一篇社论提出，在这些研究中观察到的相互矛盾的结果可能不仅与潜在的癌症类型有关（例如，胶质母细胞瘤可能侵袭性过强而无法证明其益处），而且还与不同程度的手术损伤[肾上腺素能-炎症反应；例如广泛局部切除术（肿块切除术）不同于乳腺癌手术中的根治性乳房切除术。

重要的是，虽然大量研究表明丙泊酚-TIVA存在潜在的长期癌症结局益处，但没有研究表明挥发性麻醉药有这种益处；矛盾的研究仅报道了这些麻醉技术之间没有差异。然而，鉴于这些临床研究的异质性和方法学局限性，没有足够的证据来推荐临床实践的改变。幸运的是，许多大型随机对照试验正在进行中，这些结果可能会更清楚的了解麻醉在调节癌症结局中的作用从而为肿瘤麻醉临床实践指南提供信息。

区域麻醉和癌症结局

区域麻醉，无论是椎管内麻醉还是外周神经阻滞麻醉，都被用作是初级麻醉技术、全身麻醉的辅助手段或提供术后镇痛。据报道，区域麻醉通过三种主要机制改善癌症患者的预后：消除对手术损伤的肾上腺素能-炎症反应、局部麻醉药物的全身作用和/或阿片类药物集约镇痛。

临床结局

在过去的20年中，大量回顾性研究调查了区域麻醉对癌症相关结局的影响，结果各不相同且相互矛盾。与探索全身麻醉对癌症相关结局影响的研究类似，关于区域麻醉的研究主要是回顾性的，效能不足以及可变的混杂因素，从而限制了推断其结果的能力以明确区域麻醉对癌症结局相关结果的影响。尽管如此，最近的一项大型前瞻性研究对2132名随机分配接受丙泊酚-TIVA联合椎旁区域阻滞或吸入麻醉联合阿片类药物全身麻醉的拟行乳腺癌手术的女性患者，结果显示没有受益于椎旁阻滞区域镇痛的癌症存活率或持续术后疼痛。尽管这表明研究工作应侧重于系统性策略，但我们仍应认识到迄今为止该领域研究的局限性。

与区域麻醉/镇痛研究相关的重要混杂因素包括阻滞有效性、术后区域导管阻滞的持续时间（单次 vs 24h vs 48h）、与手术应激相关的区域阻滞开始时间、消除手术损伤的肾上腺素能-炎症反应的重要性、非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂（普萘洛尔）的保护作用以及不同区域阻滞技术提供的交感神经阻滞程度（例如，双侧与神经干比照，单侧与椎旁阻滞比照）。

硬膜外阻滞技术的失败率较高，“硬膜外有效”的错觉可能会使得围术期应激反应更为强烈。在胃食管癌患者中，Hiller等报道称，有效的硬膜外麻醉（定义为＞36h不需要紧急使用阿片类药物与无效的硬膜外麻醉相比）与显著改善的无复发生存期和总生存期相关，尤其是在组织学上存在淋巴血管间隙浸润的高危患者中。在卵巢癌中，与用于术后镇痛的硬膜外麻醉相比，术中开始硬膜外麻醉可提高无病生存率。

许多回顾性研究未能报告将区域麻醉联合全身麻醉在乳腺癌、食管癌、胃肠道肿瘤和结直肠癌切除术时的生存率差异。相比之下，其它研究报道硬膜外麻醉与胃食管癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌和肝转移癌术后总生存期或无复发生存期的改善相关。当在脑部胶质瘤切除术的全身麻醉中联合头皮阻滞时，无进展生存期得到了改善。

虽然这些研究相互矛盾，迄今为止最为大型的椎旁阻滞的前瞻性研究表明癌症结局没有差异，但重要的是要注意只有两项研究显示椎旁阻滞的不利影响。在一项研究中，未接受区域麻醉的患者在肝细胞癌切除术后生存率有所提高。另一项关于尿路上皮癌的研究显示了相似的发现；然而，本研究硬膜外组的患者接受了明显剂量更高的阿片类药物，这可能会混淆结果。区域阻滞镇痛技术在临床上仍可用于提高术后恢复质量，并具有显著的阿片类药物集约效应。

关于区域麻醉镇痛的最大型、前瞻性随机对照研究中，Sessler等人比较了用于乳腺癌手术的基于椎旁阻滞区域麻醉的丙泊酚-TIVA与全身麻醉进行比较，结论是麻醉技术不会改变乳腺癌复发和慢性疼痛的发生率，并进行了进一步的讨论。试验分析调整了重要的潜在混杂因素，包括研究地点、年龄、种族、术前化疗和放疗、手术类型、雌激素受体状态、肿瘤分期以及术后化疗和放疗。然而，在对他们的研究结果得出最终结论时，应考虑试验设计的某些限制。特别是三分之一的患者接受了相对较小的手术（肿块切除术和淋巴结清扫术），这一发现可能限制了检测大型乳腺手术显著差异的能力，因为围术期的主要应激反应可能会对围术期免疫功能和肿瘤转移潜能产生更大的影响。同样，大型招募中心的募集在研究的后期启动，这限制了随访的持续时间，中位随访时间仅为36（四分位间距 24-49）个月。尽管如此，这是迄今为止规模最大的试验并且结果处于质疑之中，在乳腺癌手术中的椎旁阻滞区域麻醉在调节癌症长期结局方面具有有益作用。

Sessler等人此项研究也纳入了最近的一项荟萃分析，包括六项随机对照试验，作者得出结论说癌症手术全身麻醉中联合区域麻醉后，癌症复发率、总生存率没有差异。然而，作者也指出，确实存在低水平的证据和大量的异质性，需要谨慎的解释他们的发现。应等到进一步的大型前瞻性研究提供更明确的答案。

麻醉药物：静脉输注利多卡因、NSAIDs、β-受体阻滞剂、阿片类药物和癌症结局

静脉输注利多卡因

利多卡因和其他酰胺类局麻药通过抑制电压门控钠通道引起可逆性神经信号传导阻滞，常用于围术期区域麻醉和椎管内麻醉。由于利多卡因具有抗炎、镇痛和阿片类药物集约效应的特征，它也越来越多的被麻醉医师用作全身麻醉的静脉辅助治疗。少数临床研究调查了区域麻醉和静脉输注利多卡因对术后炎症反应的影响，与对照组相比，区域麻醉和静脉输注利多卡因都可以限制术后促炎介质（白介素、IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、TNF-γ）的升高。

由于这些影响，关于择期结直肠手术围术期治疗的术后康复协会指南强烈建议结直肠癌手术期间利多卡因的输注。然而，静脉输注利多卡因并非没有毒性风险，因此指南和慎重的围术期应用时必不可少的。

局部麻醉药和肿瘤细胞生物学

在癌症手术中的早期证据表明利多卡因可能对癌症手术围术期炎症应激反应有保护作用。此外，利多卡因还具有耐人寻味的抗肿瘤特性——这些特性可能有益于长期癌症结局。

在黑色素瘤、食管癌、肺癌和白血病癌细胞的体外研究中，局部麻醉药被证明可以限制肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。非钠通道介导的通路与此过程相关，特别是Src蛋白激酶抑制、细胞外信号调节激酶1/2、p38通路抑制、DNA去甲基化以及肿瘤细胞糖酵解受损，并通过与化疗药物的协同作用。

以及在体内癌症模型中研究了静脉输注利多卡因对癌症手术切除术后相关结局的影响。在乳腺癌模型中，与七氟烷相比，静脉输注利多卡因后肺转移集落减少、MMP-2水平（肿瘤细胞转移潜能的关键蛋白）降低。在肝细胞癌的异种移植模型中，利多卡因抑制了肿瘤的发展并增强了对顺铂的敏感性。

临床研究尚未调查围术期静脉输注利多卡因对癌症长期结局的影响。一项关注静脉输注利多卡因在乳腺癌手术中的可行性研究已经完成，而VAPOR-C试验是一项国际随机对照试验，比较丙泊酚-TIVA与吸入七氟烷在大肠癌和肺癌手术中采用2×2析因设计的静脉输注利多卡因/安慰剂的研究正在进行。这些研究和其它研究应该可以提供高水平的证据来指导利多卡因在肿瘤麻醉中的作用。

阿片类药物镇痛

阿片类镇痛药是麻醉的主要组成部分之一。阿片类药物同时作用于μ-阿片样和toll样受体，受体类型存在于免疫细胞和肿瘤细胞上。正是由于阿片类镇痛药物调节免疫功能和肿瘤细胞生物学的潜力从而对癌症相关生存的影响进行了有趣的研究。

阿片类药物和免疫功能

体外数据表明阿片类药物会降低自然杀伤细胞的活性和抑制T淋巴细胞从而促进相对免疫抑制状态。在肿瘤微环境（肿瘤相关巨噬细胞）中，巨噬细胞从经典表型极化为促肿瘤生长表型已被证明与较差的肿瘤学结局相关。有趣的是，由于吗啡的阿片受体无活性代谢物，3-葡萄糖醛酸吗啡在TLR-4受体（已知具有抗转移作用）的活性，因此阿片类药物被证明是具有抗肿瘤生长特性。然后，研究结果并不一致，明确的机制仍然未知。

阿片类药物和肿瘤细胞生物学

阿片类药物对肿瘤进展的不同已在多个细胞系中显示出来。吗啡已显示通过上调VEGF来增加血管生成，而在其他研究中显示出通过降低MMP表达以减少肿瘤细胞的侵袭。一些研究表明，在乳腺癌和肺癌模型中，暴露于μ-阿片受体拮抗剂甲基纳曲酮可减少肿瘤生长，而其他研究则没有显示出效果。有趣的是，阿片受体拮抗剂纳洛酮已在体外低剂量下显示出可减少上皮细胞-间充质细胞转换，但在较高剂量下可能具有促进肿瘤细胞的作用。在许多临床研究中，低剂量纳洛酮与晚期癌症的良好结局相关。目前尚不清楚这种作用是由于直接抑制肿瘤细胞上的阿片受体还是通过激活自然杀伤细胞和促进抗肿瘤巨噬细胞和T辅助细胞群的间接作用。

临床结局

目前为止，有限的临床证据表明，基于阿片类药物的镇痛和较差的肿瘤结局之间存在联系。术中使用曲马多与乳腺癌患者术后复发率和死亡率降低相关，而另一项研究发现硬膜外舒芬太尼与膀胱癌术后更为糟糕的复发率和无病生存率相关，这可能是由于增加了阿片类药物的总使用量。对结直肠癌和肝细胞癌手术患者的研究发现，与围术期阿片类药物使用相关的无进展生存期或总生存期无明显差异。

然而，在分析围绕阿片类药物和癌症复发的现有证据时，必须考虑充分镇痛对调节肾上腺素能-炎症反应的潜在影响和对肿瘤调节的继发效应，、μ-阿片受体多态性的潜在影响以及阿片类药物镇痛对不同患者的不同效果，因此作者的立场是集约阿片类药物策略而不是无阿片类药物策略。

β-受体阻滞剂和NSAIDs

几十年里，临床医师以及认识到手术应激反应患者不佳会使得患者面临术后心血管事件的分析，例如心肌梗死、心律失常和卒中。对于癌症手术，这些肾上腺素能-炎症反应通路的激活是否会给患者带来额外的脆弱性，即癌症复发，关于这一问题的争论越来越多。这一假设源于以下知识：围术期肾上腺素能和炎症反应过度的临床情况（例如切口感染、吻合口瘘）与较高的癌症复发风险相关。

体内癌症模式反复证明，刺激交感神经会释放神经递质，这些神经递质作用于肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上的β-肾上腺素能受体以促进转移。此外，非选择性β-受体抑制剂（普萘洛尔和卡维地洛）可大大减少原发肿瘤的生长并阻止转移进展。从这些观察结果产生的假设是，围术期易发生转移的可能性可以通过阻断残留或微转移病灶上的β-肾上腺素能受体而部分消除从而延迟癌症复发。临床医生已经开始测试这一假设，最近的研究显示，术前使用一周的普萘洛尔可以降低乳腺癌转移组织的生物标志物并改善肿瘤微环境内细胞免疫反应的生物标志物。该研究得出的结论是，即使短暂接触β-肾上腺素能受体抑制剂也可以将肿瘤的生长向有利的方向改变。

限制对手术的肾上腺素能-炎症应激反应的另一种方法是使用环氧合酶抑制剂。环氧合酶在癌症促进途径和围术期炎症的共同作用提高了癌症手术中环氧合酶抑制剂可能有助于减少癌症复发的可能性。前期和回顾性队列研究的证据支持环氧合酶抑制剂的抗癌特性。具体而言，环加氧酶的阻断可减少肿瘤相关炎症、淋巴管生成，并减少随后的体内转移。因此，通过使用环加氧酶-2特异性抑制剂（如塞来昔布和依托度酸）靶向环加氧酶的诱导亚型（II型）是一种有吸引力的肿瘤麻醉策略。特异性环氧合酶-2抑制剂已经建立了安全记录，并且已经在一些手术中用作镇痛药物。回顾性研究发现，围术期环氧合酶抑制剂的使用与改善乳腺癌无病生存率之间存在关联。一项前瞻性临床试验表明，虽然塞来昔布给药导致围术期前列腺素水平轻度降低，但塞来昔布确实降低了炎症反应的其他标志物。例如IL-6：IL-10和血小板：淋巴细胞比率。最近，对接受结直肠癌手术的患者进行的一项前瞻性随机双盲研究发现，长期合用普萘洛尔和依托度酸会导致癌症进展的分子形成因素以及治疗患者的复发率降低。这项小型研究（34例患者）为进行更大规模的临床试验提供了强有力的理由以提供更为明确的证据证明β-肾上腺素受体阻滞剂和环氧合酶-2抑制剂作为经济、安全、简便且可重复的疗法用于改善接受癌症手术患者的长期预后。

结论

目前的证据表明，麻醉技术的选择有可能影响大型癌症手术后的相关结局，特别是减少术后转移性疾病。这可能是由于药物（例如丙泊酚和利多卡因）的直接抗肿瘤作用；区域麻醉、利多卡因或辅助药物（例如NSAIDs、β-受体阻滞剂）对围术期肾上腺素能-炎症应激反应的调节或通过选择和使得麻醉药物和辅助药物、尽管初步证据令人信服，但目前还没有足够的高质量证据来全面解释麻醉技术对癌症肿瘤调节的影响并支持当前临床实践的改变。随着许多大型前瞻性试验的进行，未来十年应该会迅速拓展我们关于麻醉技术对癌症相关结局影响的理解，并未临床指南提供更有力的证据，为肿瘤麻醉的最佳实践提供信息。

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ccclbcmz · 发表于 2021-8-18 21:29:46

感觉被老外的思维带偏了，花费很多人力、财力做这个课题，还要追踪几年生存率，真的与麻醉有明显关系？
麻醉药物对机体的影响，与肿瘤手术对机体免疫力的打击或削弱，好像很微弱，不在一个量级上。麻醉药只是作用了几个小时，后遗作用也不过一两天，对免疫力会有很长远的影响？有点牵强附会吧！真不知道老外是怎么想的，每个病人那么多不同的免疫力影响因素（情绪、饮食、起居、运动、环境等）是怎么控制的，还会让人信服，这些因素那个可以像机械一样控制，统计方法就能吧这些因素扯平！麻醉几小时在几年后对免疫力（或对癌症生存率）有明显影响？我是不信，但对写文章而言，的确是标新立异！

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