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导 言
肝移植是终末期肝病的有效治疗方法，围术期应重视肝移植受者凝血功能的管理。本共识旨在对成人肝移植受者围术期凝血功能障碍的诊治提出建议，以期形成多学科诊疗模式下的成人肝移植受者围术期凝血功能管理体系，优化凝血功能管理，减少因凝血功能障碍引起的并发症，提高肝移植术后生存率，提升诊疗效率。
肝移植围术期凝血功能的病理生理学
肝脏是调节凝血平衡的核心器官，绝大多数促凝因子与抗凝因子在肝内合成和代谢。肝移植围术期常常合并凝血功能障碍与紊乱，促凝、抗凝及纤溶等病理生理机制共同参与围术期各时段。
术前，肝移植受者多合并肝功能衰竭，凝血功能常处于脆弱的动态平衡中，血小板数量减少、促凝与抗凝因子合成减少。门脉高压症、既往接受上腹部手术及长期服用皮质类固醇等叠加原因，又可增加出血并发症的发生风险与危重程度。
术中可发生严重的稀释性、消耗性凝血功能障碍 ；体温保护欠佳、高乳酸血症和低钙血症也会加重凝血功能障碍。即使术中输注富含凝血因子的血液制品，也可能发生严重的凝血功能障碍，施行床旁血液黏弹性检测有助于及时判别与纠正凝血功能异常。移植肝血流重建后，肝脏功能逐步恢复，凝血功能将随之改善。
术后，供肝质量、缺血/再灌注损伤程度、移植肝血流灌注状态、药物、排斥反应及感染等因素均可影响移植肝功能状态，促凝、抗凝及纤溶机制的恢复次序与进程不尽协同，术后早期凝血功能紊乱将增加重建血管血栓形成的风险。
肝移植围术期凝血功能的监测
1、传统的检测方法
① 血管壁和血管内皮细胞检测，如：出血时间（BT）、血浆内皮素 -1 （ET-1）；
② 血小板的检测，如 ：血小板 计 数、 血 小 板 黏 附 试 验（PadT）、 血 小 板 聚 集 试 验（PagT）；
③ 凝血系统检测，如 ：血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）及纠正试验、国际标准比值（INR）、纤维蛋白原（Fib）等 ；
④ 纤溶系统的检测 ：纤维蛋白降解产物（FDP）、D- 二聚体。FDP 可以反映纤溶系统的功能状态。D- 二聚体提示血栓形成风险，临床上通常以血浆 D- 二聚体水平＜500 ng/ml 作为排除血栓的界值。
传统内外源性凝血功能实验如 PT/APTT 基于离心血浆进行，不能体现血小板及纤维蛋白功能，只能反映凝血过程中某一阶段或某种凝血产物，不能阐明凝血全过程，因而不能准确判定出血或血栓形成的风险，往往高估患者出血风险。因此，传统的凝血检测在凝血功能障碍诊断方面存在一定的局限性。
推荐采用常规凝血指标进行凝血功能的筛查与评估，如血常规、凝血因子消耗的相关指标（PT、APTT、纤维蛋白原浓度等）、纤溶系统活化的相关指标（FDP、D- 二聚体）等。
2、黏弹性测试
常用的黏弹性测试包括血栓弹力图（TEG）和旋转血栓弹性测量（ROTEM）。研究表明，术中根据 TEG 和ROTEM 的监测结果合理输注血制品及凝血物质，可以明显减少术中出血量，减少红细胞、血浆等血液制品的输入量。
对于存在明显凝血功能障碍的肝移植受者，推荐采用血栓弹力图等检测技术进一步评价和分析凝血功能，该技术更适用于移植术中凝血功能的监测和管理。
3、Sonoclot 凝血和血小板功能分析
Sonoclot 分析作为一种准确、即时凝血功能监测手段，也属于黏弹性测试的一种。这种分析能够提供凝血进程的主要信息 ：从纤维蛋白形成，纤维蛋白单体聚合，血小板的相互作用，最终到血凝块的回缩和溶解，并能够评估血小板功能和纤溶系统的变化。
肝移植受者围术期凝血功能障碍的综合治疗
1、凝血因子缺乏
FFP 富含各种凝血因子，使用指征 ：
① PT和/或APTT＞正常值1.5倍或 INR＞ 1.7，创面弥漫性渗血 ；
② 急性大出血输入大量库存全血或浓缩红细胞（出血量或输血量相当于其自身血容量）；
③ 病史或临床过程表现为先天性、继发性凝血功能障碍。
一般用量首次推荐使用10-20ml/kg，可以使血浆凝血因子水平恢复超过40%。输注后，应重新进行凝血功能监测和临床评估，若需要则再继续输注。
纤维蛋白原（FIB）
FIB 又称凝血因子Ⅰ，是重要的凝血相关因子之一，它的半衰期约为3-5d，体内正常含量为2-4g/L。肝病患者体内常生成减少且消耗增多。在有临床意义的出血情况下，应给予纤维蛋白原浓缩物（FC）治疗。
大多数肝移植受者术中血浆纤维蛋白原水平较低，纠正低纤维蛋白原血症对减少手术出血有积极影响。应尽量将血浆纤维蛋白原调整为正常水平。有证据推荐，对于慢加急性肝衰竭的肝移植受者，维持纤维蛋白原≥1.5 g/L，能够改善预后。
功能性纤维蛋白原缺乏或血浆纤维蛋白原水平≤ 1.5 g/L，推荐使用纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀物进行治疗。纤维蛋白原浓缩物用法、用量推荐为 ：第一次应用一般为1-2g，每2g 可使其血浆浓度提高约0.5g/L。
冷沉淀富含Ⅷ因子、纤维蛋白原、纤维结合蛋白、血管性血友病因子和 XⅢ因子。国内通常以200ml 血浆中所含冷沉淀为1个制备单位。
对于纤维蛋白原缺乏者成人一般用16U/次，可以使血中的纤维蛋白原保持在1.0g/L 以上 ；对于凝血因子Ⅷ 缺乏者且有出血倾向时，以2U/10kg 输注。
凝血酶原复合物是含有维生素 K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等血浆蛋白冻干制剂。1U相当于1ml新鲜血浆中所含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的含量。
大量输注凝血酶原复合物时，要补充适量新鲜冰冻血浆/冷沉淀以达到凝血因子的完全平衡。在手术时常在该制剂500U中加肝素100U以避免血栓和心肌梗死。建议肝病患者要应用凝血酶原复合物时应检测抗凝血酶Ⅲ。
rF Ⅶ a 主要用于难控性、难治性出血。当严重渗血而常规治疗手段失败时，可考虑 rFⅦ a。rFVⅦ a 还可用于治疗合并低温或酸中毒的凝血功能障碍，并可反复使用。
严重凝血功能障碍的肝移植受者，可以在开腹前10分钟预防性应用 rF Ⅶ a，单次静脉输注，其治疗剂量为40-80μg/kg。对于凝血因子缺乏导致的严重出血者可重复给予，再次使用时间间隔为2-2.5小时。
2、纠正血小板减少症
血小板计数＜50×10^9/L时， 可 考 虑 输 注 血 小 板 ；血 小 板 计 数 在（50-100）×10^9/L 时，应根据是否有自发性出血或伤口渗血决定是否输注血小板 ；如术中出现不可控性渗血，经实验室检查确定有血小板功能低下，输注血小板不受上述指征限制。
对于肝衰竭患者血小板计数尽量维持在（30-50）×10^9/L范围内。血小板应一次足量输注，通常输注一个治疗剂量血小板，成人（70 kg）可升高（4-8）×10^9/L血小板。
为减少血小板输注，在非紧急情况下肝移植受者术前可应用血小板生成素受体激动剂阿伐曲泊帕。阿伐曲泊帕是目前国内唯一获批用于慢性肝病相关血小板减少症的药物。其治疗剂量为：血小板计数 40×10^9/L 时，每天60mg连续服用；血小板计数在（40-50）×109/L 时 ，每天40mg 连续服用5天。给药过程中应定期监测血小板计数，以确保血小板获得足够的提升，同时也应避免血栓形成。
3、纠正贫血
肝移植受者围术期血红蛋白≥100 g/L 时，不需要输注红细胞 ；血红蛋白＜70 g/L 时，建议输注红细胞 ；血红蛋白在70-100g/L 时，应根据受者心肺代偿功能、有无活动性出血及代谢率增高等因素决定是否输注红细胞。
患者无活动性出血时，输注1U红细胞可使体重60kg 的成年人Hb水平提高约5g/L（或使Hct提高约 0.015）；患者处于活动性出血时，红细胞输注量取决于失血量、失血速度及组织缺氧情况。临床上，应避免不规范输血，以减少输血相关性并发症。
4、纠正纤溶亢进
纤溶增强时，可使用赖氨酸类似物氨甲环酸和6- 氨基己酸，主张足量、预防性应用，术中根据实验室监测结果酌情应用。
5、术中体温保护
- 充气式保温毯：可于术前覆盖患者全身，手术开始后移至下肢。
- 加热循环水毯或电温毯：有利于保护体温，可根据温度监测变化情况随时进行调节。
- 输入的液体及血液制品视病人温度加温输注。新肝期及手术后恢复期，可使用输血、输液加温仪，或将要输入的液体在使用前放在 40℃恒温箱内加温，但新鲜全血和成分血应严格掌握温度，不得超过37-38℃。
- 温盐水冲洗腹腔：在开放供肝血流后，应用50℃温盐水冲洗腹腔并浸泡供肝，有利于快速恢复肝脏温度及循环温度，及时改善凝血功能。
肝移植受者围术期凝血功能的变化规律
终末期肝病患者常合并凝血功能障碍，血循环中促凝因子与抗凝因子间存在复杂、脆弱、动态的代偿性平衡机制。探讨与把握肝移植围术期凝血功能的变化规律，将有益于指导肝移植受者围术期凝血功能的管理。
肝移植术中凝血功能管理的目标是通过及时监测和特定疗法，在避免血栓形成的同时保持接近正常的血液凝固性，主要包括生理疗法、替代疗法和药物疗法。
1、肝移植受者术前凝血功能异常
肝移植术前凝血功能异常表现主要为低凝状态。晚期肝硬化的患者还存在着不同程度的纤溶亢进及血小板数量减少。
因此，术前针对严重凝血功能障碍可酌情补充凝血因子，如新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原、血小板、凝血酶原复合物等，同时应注意观察患者的出血倾向，判断出血原因，不主张过早、盲目地补充凝血因子。
2、肝移植受者术中不同阶段凝血功能的变化规律
无肝前期
此阶段包括全身麻醉与全肝切除两项主要过程。实施麻醉过程中，可酌情使用血管活性药，减少液体输注，努力避免血液稀释与扰动凝血平衡。外科操作过程中，及时、妥善止血，努力预防性控制出血 。
有研究证实，输注纤维蛋白原具有“省血小板作用”，而输注新鲜冰冻血浆等大容积、均衡性凝血调整剂并非精准纠正术中凝血障碍的首选。
总之，这一阶段易发生稀释性凝血障碍与消耗性凝血障碍，应注意维持血流动力学稳定及水电解质、酸碱平衡 ；注意维护凝血反应环境，避免低钙血症，加强体温保护 ；注意个体化、针对性纠治凝血功能障碍。
凝血因子显著减少、血小板下降、原发性纤溶亢进、类肝素物质增加等因素是导致无肝期凝血功能异常的共性病理生理机制。缩短无肝期时间或术中采用静脉 - 静脉转流技术可有助于削弱上述病理生理过程。
不主张过度纠正低凝性凝血异常，谨慎应用纤维蛋白原、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、冷沉淀和血小板等。
再灌注期应常规监测 TEG，从而指导鱼精蛋白的应用。若激活凝血时间（ACT）延长，可静脉注射鱼精蛋白进行拮抗。
这一阶段输注乌司他丁具有一定保护作用。此阶段还应注意凝血功能检测，并针对性纠正凝血异常，无异常出血表现时，无需过度补充凝血因子。
3、肝移植受者术后早期凝血功能紊乱
凝血功能障碍在术后早期较常见，需要及时明确诊断和分析病因。术后维持轻度低凝状态，并根据监测结果科学、适度地使用抗凝血药物，如血小板解聚剂（如低分子右旋糖酐）或者小剂量肝素，避免血栓并发症。
随着肝移植手术和麻醉技术的提高，手术时间明显缩短，术中出血量也明显减少，不输血肝移植的案例在不断增多。
由于无肝期和手术时间的缩短，凝血因子合成的恢复，以及凝血因子丢失减少，在一定意义上减少了凝血功能障碍的发生。因此，提高手术和麻醉技术，对于凝血功能障碍的防治具有重要作用。
小 结
在肝移植围术期常存在凝血功能障碍，应高度重视凝血功能的监测和治疗，既要防止出血倾向，也要避免对低凝状态的纠正过度导致的血栓形成。因此，应对肝移植受者进行科学、合理、有效的凝血功能管理。
参考文献: 中华医学会器官移植学分会围手术期管理学组. 成人肝移植受者围术期凝血功能管理专家共识（2021版）[J]. 实用器官移植电子杂志, 2021, 09(2):89-93.
来源：梧桐医学
版权归实用器官移植电子杂志所有
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