珠江视界 | 每月好文NO.3：国内麻醉学科文摘（下）

糖糖不次糖 · 发表于 2021-9-16 21:59:16

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译者按

南方医科大学珠江医院麻醉科《珠江视界》翻译小组每月通过主题词检索，从PubMed与Web of Science等检索引擎，筛选出近期国内麻醉学科所发表的高质量SCI文献与研究成果，进行摘要导读的同时通过《新青年麻醉论坛》珠江视界专栏以每月好文的方式向全国同道推介。

本期《珠江视界-每月好文》节选2021年6-8月发表的部分文章，研究来自南方医科大学珠江医院、北京大学第一医院、北京协和医院、湖南省儿童医院、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院、北京大学第三医院、徐州医科大附属医院、四川大学华西医院以及苏州大学附属第一医院等，内容涵盖糖尿病脑卒中引起的视网膜损伤的潜在治疗靶点探索、硬膜外复合全身麻醉或单独全身麻醉的术后转归、肌肉质量和密度与术后不良预后的相关性、神经肌肉阻滞对小儿喉罩腹腔镜短时程手术中手术条件的影响、机械通气加剧Poly（I:C）诱发的急性肺损伤：Caspase-11和肠肺轴的核心作用以及脊髓Nrf2易位抑制神经元NF-κB活化减轻骨癌痛等方面。

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每月好文（2021.06.01-08.10）

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16.Peng Cao, Changmao Chen, An Liu, et al. Early-life Inflammation Promotes Depressive Symptoms in Adolescence via Microglial Engulfment of Dendritic Spines. Neuron, 2021,online. PMID:34233151.

【题目】生命早期炎症通过小胶质细胞吞噬树突棘促进青春期抑郁症状发生

【通讯作者】张智、晋艳中国科学技术大学第一附属医院麻醉科；徐林中国科学院昆明动物研究所

【摘要】

生命早期炎症会增加未来发生抑郁的风险。本研究我们证明了生命早期炎症通过改变小胶质细胞对神经元树突棘的长期吞噬作用从而导致青春期发生抑郁样症状。对出生后14天的小鼠使用脂多糖（LPS）干预可通过TLR4/NF-κB信号通路诱导小鼠产生炎症，后续对小鼠的活体大脑进行纵向成像的结果显示：在出生后45天的青春期施加的应激反应增强了小胶质细胞对前扣带皮质（ACC）谷氨酸能神经元（ACCGlu）树突棘的吞噬能力。当LPS干预小鼠的ACC小胶质细胞被剔除或被化学抑制时，小鼠在青春期没有表现出抑郁样行为。此外，我们还发现趋化因子Fractalkine受体CX3CR1介导了应激事件诱导小胶质细胞吞噬ACCGlu神经元树突棘的过程。综上，我们的研究结果表明，生命早期的炎症导致小胶质细胞吞噬功能失调，这使得ACCGlu神经元对应激反应长期适应不良，从而促进青春期抑郁样症状的发生。

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17.Donghang Zhang, Wenling Zhao, Jin Liu, et al. Sodium Leak Channel Contributes to Neuronal Sensitization in Neuropathic Pain. Prog Neurobiol, 2021, 202: 102041. PMID:33766679.

【题目】漏钠通道蛋白参与神经病理性疼痛中的神经元敏化过程

【通讯作者】周诚、黄瀚四川大学华西医院转化神经科学中心麻醉与重症医学实验室

【摘要】

人群中有高达10%的人口受到神经病理性疼痛的折磨，但至今尚未找到理想的特异性治疗靶点。漏钠通道蛋白（NALCN）是一种非选择性阳离子通道，介导背景Na+电流，控制神经元的兴奋性和节律行为。我们的研究发现啮齿动物背根神经节（DRG）和背侧脊髓中NALCN表达和功能的提升是慢性坐骨神经缩窄性损伤（CCI）诱导的神经病理性疼痛的原因。经过CCI干预，急性分离获取的大鼠DRG神经元和脊髓切片中的NALCN电流及神经元兴奋性增强，而使用NALCN-siRNA干预后，NALCN电流及神经元兴奋性恢复至正常水平。相应地，使用NALCN-siRNA敲减NALCN的表达可显著缓解疼痛相关症状；使用NALCN-shRNA敲除大鼠NALCN或条件性敲除小鼠NALCN可完全消除疼痛相关症状。我们的结果表明，NALCN的表达和功能提升是CCI诱导神经元敏化的原因；因此，NALCN可能会是控制神经病理性疼痛的新分子靶点。

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18. Lili Xu, Qi Xu, Shaobing Dai, et al. lncRNA Xist regulates sevoflurane-induced social and emotional impairment by modulating miR-98-5p/EDEM1 signaling axis in neonatal mice. Mol Ther Nucleic Acids, 2021, 24: 939-950. PMID:34094712.

【题目】LncRNA Xist通过调节miR-98-5p/EDEM1信号轴调控七氟烷介导的新生小鼠社交和情感障碍

【通讯作者】陈新忠浙江大学医学院附属妇产科医院麻醉科

【摘要】

长链非编码RNA（LncRNA）X-非活性特异性转录物（Xist）参与细胞凋亡和炎症损伤。本研究旨在证明lncRNA Xist在七氟烷诱导的新生小鼠社交和情感障碍中的作用机制。七氟烷暴露后测定新生小鼠社交、情感及lncRNA Xist和微小RNA（MiR）-98-5p的表达水平。此外，还确定了抑制LncRNA Xist对神经细胞凋亡和内质网（ER）应激的影响。随后，本研究探讨了lncRNA Xist、miR-98-5p和内质网降解-增强型α-甘露糖苷酶样蛋白1（EDEM1）之间的关系。结果表明，七氟烷暴露后，新生小鼠lncRNA Xist增加、miR98-5p降低，并出现社交和情感障碍。此外，在体内和体外实验中，对lncRNA Xist的抑制改善了七氟烷诱导的社交和情感障碍，减少了七氟烷诱导的神经细胞凋亡和内质网应激。此外，lncRNA Xist负调控miR-98-5p的表达，并通过吸附miR-98-5p参与七氟烷诱导的神经细胞凋亡和内质网应激。另外，EDEM1被确定为miR-98-5P的靶点。我们的研究结果表明，lncRNA Xist的敲低通过靶向miR-98-5p/EDEM1轴抑制神经元凋亡和内质网应激来改善七氟烷诱导的社交和情感障碍。

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19.Li-Ping Xia, Hao Luo, Qiang Ma, et al. GPR151 in nociceptors modulates neuropathic pain via regulating P2X3 function and microglial activation. Brain, 2021, July 09. PMID:34244727.

【题目】伤害性感受器中GPR151通过调节P2X3功能和激活小胶质细胞调控神经病理性疼痛

【通讯作者】徐贞仲浙江大学医学院脑科学与脑医学学院

【摘要】

神经病理性疼痛是一个重要的健康问题，影响全世界高达7-10％的人口。目前，神经病理性疼痛由于其机制不明而难以治疗。本研究认为孤儿G蛋白偶联受体151（GPR151）在伤害性感觉神经元中控制神经损伤引起的神经病理性疼痛。GPR151主要在非肽能C纤维背根神经节（DRG）神经元中表达，神经损伤后其表达高度上调。重要的是，成人伤害性感觉神经元中GPR151的条件性敲除能显著减轻慢性坐骨神经缩窄性损伤（CCI）诱导的神经性疼痛样行为，但不影响基础痛阈。此外，DRG神经元中GPR151是CCI诱导神经元兴奋性增高和集落刺激因子1 (colony-stimulating factor 1, CSF1)上调所必需的，这也是神经损伤后脊髓小胶质细胞活化所必需的。机制上，GPR151与P2X3离子通道相偶联，并促进其在神经病理性疼痛样超敏反应中的功能活动，敲除GPR151抑制了CCI小鼠中P2X3介导的钙升高和自发性疼痛行为。相反，过表达GPR151显著增强了P2X3介导的钙升高和DRG神经元兴奋性。此外，DRGs中P2X3的敲低逆转了CCI诱导的CSF1上调、脊髓小胶质细胞活化和神经病理性疼痛样行为。最后，GPR151和P2X3在小直径的人DRG神经元中的共表达得到证实，这表明本研究结果的临床相关性。综上所述，我们的结果表明，感受伤害性刺激的DRG神经元中的GPR151在神经病理性疼痛的发病机制中起着关键作用，可能成为治疗神经病理性疼痛的潜在靶点。

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20.B Zhao, Y Li, Q Wang, et al. Ultra-slippery, nonirritating, and anti-inflammatory hyaluronic acid-based coating to mitigate intubation injury. Chem Eng J. 2022; 427: 130911.

【题目】可减轻插管损伤的超滑、无刺激和抗炎的透明质酸基涂层

【通讯作者】宋兴荣广州医科大学广州市妇女儿童医学中心

【摘要】

气管内插管是机械通气和呼吸支持治疗的关键步骤。然而，导管材料和组织之间的摩擦不匹配常常导致如喉咽气道黏膜损伤、气管肉芽肿和炎症反应等相关并发症。在本次研究中，我们设计了一个高润滑的涂层，并将其应用于气管导管上。透明质酸（HA）和三嵌段共聚物（Pluronic F127）通过分子间相互作用在表面活化管上共沉积，通过分子间相互作用形成水合层。该涂层具有较高的人工唾液吸附率和保水率，为导管提供了良好的润滑效果。在人工唾液中，涂层管的摩擦系数相比未涂层管道降低77%。我们通过在体食蟹猴模型实验确定了润滑涂层对气管插管的疗效。证明涂层可以有效地减轻气管插管引起的损伤。

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21.Qian Xia, Meng Mao, Zhen Zeng, et al. Inhibition of SENP6 restrains cerebral ischemia-reperfusion injury by regulating Annexin-A1 nuclear translocation-associated neuronal apoptosis. Theranostics, 2021, 11: 7450-7470.PMID:34158860

【题目】通过抑制SENP6调节Annexin-A1核易位相关的神经元凋亡可预防脑缺血再灌注损伤

【通讯作者】李星华中科技大学同济医学院同济医院

【摘要】

理论基础：前期研究已表明膜联蛋白-A1（ANXA1）在缺血性卒中损伤期间的神经元凋亡中发挥关键作用。我们目前的研究表明ANXA1可以被SUMO化修饰修饰（类泛素化），并且这种修饰在脑缺血后大大减弱，但这种改变对神经元凋亡的影响以及潜在机制尚未完全阐明。

方法：建立以小鼠脑中动脉闭塞的缺血性卒中模型和氧糖剥夺再灌注处理的原代培养神经元缺血性卒中细胞模型。采用Ni2-NTA琼脂糖亲和下拉法测定ANXA1的SUMO化修饰水平。采用免疫共沉淀法研究蛋白之间的相互作用；免疫印迹分析、实时荧光定量PCR、荧光素酶报告测定法确定其调控机制；LDH释放和TUNEL染色分别检测神经元细胞毒性和凋亡。

结果：在本研究中，我们确定去SUMO化酶sentrin/SUMO特异性蛋白酶6（SENP6）是ANXA1 SUMO化的负调控因子。值得注意的是，我们发现在脑缺血损伤过程中SENP6介导的ANXA1去SUMO化诱导了其本身的核易位，并触发了神经元的凋亡。一项机制研究证实，SENP6介导的ANXA1去SUMO化促进了TRPM7和PKC依赖的ANXA1磷酸化。此外，阻断SENP6介导的ANXA1desumo化可抑制P53的转录活性，降低Bid的表达，抑制caspase-3通路的激活，进而减少原代神经元氧糖剥夺/再灌注后的凋亡。更重要的是，通过在神经元上过表达一个SENP6催化突变体来抑制SENP6，可显著改善缺血性脑卒中小鼠的神经功能。

结论：综上所述，本研究结果证实了SENP6在神经元凋亡中先前尚未明确的作用，并强烈提示抑制 SENP6 可能对脑缺血有治疗作用。

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22.Kunming Tao, Jiao Zhu, Kai Wei, et al. Cannabinoid Receptor-2 Activation in Keratinocytes Contributes to Elevated Peripheral β-Endorphin Levels in Patients with Obstructive Jaundice. Anesth Analg, 2021, 133: 251-262. PMID:33560661.

【题目】阻塞性黄疸患者角质形成细胞中大麻素受体-2的激活促进外周β-内啡肽水平升高

【通讯作者】俞卫锋上海交通大学医学院附属仁济医院

【摘要】

背景：胆汁淤积性疾病常伴有血浆内源性阿片肽升高，但尚未清楚此过程涉及中枢抑或外周调控机制，同时此类患者痛阈的变化也未明确。本研究旨在确定梗阻性黄疸患者术前痛阈、术后吗啡用量以及中枢和外周β-内啡肽水平。同时，本研究还证实内源性大麻素激活皮肤角质形成细胞中的大麻素受体-2（CB2R）是梗阻性黄疸患者循环中β-内啡肽升高的潜在机制。

方法：检测黄疸患者（n=32）和对照组患者（n=32）的电痛阈值、术后48h吗啡用量、血浆和脑脊液中β-内啡肽浓度、皮肤和肝脏中β-内啡肽表达量以及血浆内源性大麻素水平。分别用雄性SD大鼠和人角质形成细胞（人永生化角质形成细胞系[HaCaT]）进行体内和体外实验。分别测定使用CB2R拮抗剂治疗或对照溶剂的胆管结扎（BDL）大鼠的机械戒断潜伏期，热戒断潜伏期，血浆以及皮肤中β-内啡肽的表达量。在培养的角质形成细胞中发现，使用CB2R激动剂AM1241可诱导β-内啡肽表达，并进一步研究了细胞外调节蛋白激酶1/2、p38以及信号转导和转录激活因子（STAT）通路的磷酸化在其中的作用。

结果：本研究发现（1）血浆β-内啡肽水平在对照组为193.9±9.6 pg/mL，而在黄疸患者中显著升高（286.6±14.5 pg/mL）；（2）阻塞性黄疸患者的电痛觉阈值和电痛耐受阈值高于对照组，而术后48h吗啡用量低于对照组；（3）阻塞性黄疸患者血浆β-内啡肽水平、电痛阈和术后48h吗啡用量之间无相关性；（4）黄疸患者血浆内源性大麻素水平升高；（5）CB2R拮抗剂治疗后的 BDL大鼠血浆和皮肤角质形成细胞中β-内啡肽水平降低，但不影响BDL组和对照组大鼠的痛觉阈值；（6）在角质形成细胞中，内源性大麻素通过CB2R诱导β-内啡肽合成和释放（7）CB2R激动剂通过细胞外调节蛋白激酶1/2的磷酸化参与了角质形成细胞β-内啡肽的表达。

结论：内源性大麻素激活角质形成细胞CB2R可能是梗阻性黄疸时外周β-内啡肽的升高的重要机制。

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23.Chengmi Zhang, Fengying Xu, Weiwei Li, et al. Driving Pressure-Guided Individualized Positive End-Expiratory Pressure in Abdominal Surgery: A Randomized Controlled Trial. Anesth Analg, 2021. Jun 11. PMID:34125080.

【题目】腹部手术中驱动压指导的个体化呼气末正压:一项随机对照试验

【通讯作者】石学银上海交通大学医学院附属新华医院麻醉科和重症医学科

【摘要】

背景：目前尚不明确预防术后肺部并发症（PPCs）的最佳呼气末正压（PEEP）设定。最近的证据表明，正压通气的驱动压与PPCs密切相关。在本研究中，我们检验的假设是：腹部手术中通过最小驱动压指导设定个体化PEEP可降低PPCs的发生率。

方法：本单中心、随机对照试验共纳入148名接受上腹部开放手术的患者。患者被随机分配至接受由最小驱动压指导的个体化PEEP通气组或经验性地设定固定PEEP为6 cmH2O的通气组。主要结果是术后7天内有临床意义的PPCs的发生率，并采用χ2检验比较两组间的差异。次要结果是PPCs的严重程度、肺不张面积和胸腔积液发生率。此外还探讨了其他结果，如不同类型PPCs（包括低氧血症、肺不张、胸腔积液、呼吸困难、肺炎、气胸和急性呼吸窘迫综合征）的发生率、重症监护室（ICU）入住率、住院时间和30天死亡率。

结果：个体化PEEP组的PEEP设定中位数值为10 cmH2O。与固定PEEP组相比，个体化PEEP组PPCs的发生率显著降低（67人中有26人[38.8%]vs 67人中有42人[62.7%]，相对风险= 0.619，95%置信区间，0.435–0.881；P = 0.006）。在个体化PEEP组中，PPCs的总体严重程度和肺不张面积也显著降低。在个体化PEEP组中，患者手术期间呼吸顺应性更高，术中及术后有更好的氧合。两组之间的其他结果没有显著差异，如重症监护室入住率和30天死亡率。

结论：基于最小驱动压的个体化PEEP的应用，可有效降低上腹部开放手术术后肺不张的严重程度并改善氧合，且降低了有临床意义的PPCs发生率。

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24. Zongping Fang, Di Wu, Jiao Deng, et al. An MD2-perturbing peptide has therapeutic effects in rodent and rhesus monkey models of stroke. Sci Transl Med, 2021 Jun 9;13(597):eabb6716. PMID:34108252

【题目】一种MD2干扰肽在啮齿动物和恒河猴脑卒中模型中具有治疗效果

【通讯作者】熊利泽第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科和重症医学科

【摘要】

脑卒中虽有超过1000种实验性疗法，但研究均未能成功转化为临床应用，使得脑卒中成为世界第二大死亡原因。4.5h内溶栓是脑卒中的推荐治疗方法，但采用前需经神经影像学检查鉴别缺血性或出血性脑卒中。因此，为缺血性和出血性脑卒中找到一个共同的关键治疗靶点是有吸引力的。我们的研究发现，髓样分化蛋白2（MD2）的表达在卒中后皮质神经元中显著增加，而MD2传统上被认为仅在正常大脑的小胶质细胞中表达。我们合成了一种小肽，反式激活（Tat）冷诱导的RNA结合蛋白（Tat-CIRP），它可干扰MD2的功能，并在体外能有效保护神经元免受兴奋性毒性的损伤。此外，对小鼠全身应用Tat-CIRP或对其MD2基因实施敲除可对缺血性和出血性脑卒中产生确切有效的神经保护作用。Tat-CIRP可减少恒河猴缺血性脑卒中后30天的脑梗死体积，并对神经功能有保护作用。Tat-CIRP可有效跨越血脑屏障，当给小鼠施用高剂量时没有检测到毒性，显示出较宽的治疗指数。此外，我们证明MD2通过一个TLR4非依赖性的、与Sam68相关的级联反应引起神经元的凋亡和坏死。总之，Tat-CIRP在啮齿动物和非人类灵长类动物的脑卒中模型中显示出了强有力的神经保护作用。后续应进一步将此发现转化应用于治疗缺血性和出血性脑卒中患者。

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25. Yaqiong Yang, Zhifeng Chen, Rong Hu, et al. Activation of the spinal EGFR signaling pathway in a rat model of cancer-induced bone pain with morphine tolerance. Neuropharmacology, 2021, 196: 108703.PMID:34260958

【题目】吗啡耐受的癌症诱导骨痛大鼠模型中的脊髓 EGFR 信号通路激活

【通讯作者】姜虹上海交通大学第九人民医院麻醉科

【摘要】

癌症引起的骨疼痛（CIBP）被认为是最难治疗的疼痛之一。吗啡是一种镇痛药物，被广泛应用于临床实践中，长期使用吗啡可导致药物耐受。最近的报道表明，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂可能对遭受疼痛的癌症患者有镇痛作用。因此，我们试图确定在癌症诱导的骨疼痛的大鼠模型中，EGFR信号是否与吗啡耐受性（MT）有关。在本研究中，我们将Walker256乳腺癌细胞接种到大鼠胫骨中，从而诱发癌症诱导的骨痛。然后，每日两次，连续7天鞘内注射吗啡，以诱导药物耐受性。我们通过蛋白印迹法观察到，在癌症诱导骨痛大鼠吗啡耐受过程中，EGFR、p-EGFR、ERK1/2和p-ERK1/2蛋白表达水平持续升高。EGFR表达水平在MT组和CIBP+MT组显著升高，并且它与大鼠脊髓小胶质细胞和神经元的标记物共定位。通过小分子抑制剂抑制EGFR降低了吗啡的耐受程度和小胶质细胞数量，同时也降低EGFR、p-EGFR、ERK1/2和p-ERK1/2的蛋白表达水平。综上所述，我们的研究结果表明，脊髓小胶质细胞中EGFR信号通路的激活在吗啡耐受的发生发展中起着重要的调节作用，抑制EGFR可能为癌症诱导的骨痛提供一种新的治疗选择。

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检索：吴范灿，骆佳铭

翻译：翁雅倩

校对：方嘉凯

【本期指导老师简介】

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磨凯，副主任医师

南方医科大学珠江医院麻醉科副主任医师，医学博士，美国罗格斯大学新泽西医学院麻醉与疼痛医学中心访问学者。从事临床麻醉与疼痛诊疗工作，擅长各科手术麻醉管理，尤其是妇产急危重症、老年骨科患者以及其他危重症患者的围术期麻醉处理和救治，特别是B超引导下各类神经阻滞技术、腹腔镜深度肌松阻滞以及自主呼吸胸科手术等的麻醉管理；以慢性疼痛的外周分子机制为研究方向，主持和参与省、国家级课题基金3项。在Journal of Neuroscience和Nature Communications等杂志发表疼痛SCI论文15篇。疼痛研究成果荣获军队科技进步二等奖。

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Dr_Hwa · 发表于 2021-9-18 22:36:27

太棒了

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