亚甲蓝在血管麻痹综合征中的作用

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亚甲蓝在血管麻痹综合征中的作用

关键词： 亚甲蓝 血管麻痹综合征 麻醉科

作者：吕文远，汤文喜，魏彭辉，李建军，山东大学齐鲁医院（青岛）麻醉科

血管麻痹综合征（vasoplegic syndrome, VS）是指充分扩容及应用大剂量血管活性药物后仍存在持续性低[url=]血压[/url]的一组综合征，临床特点主要为外周血管阻力下降，心脏充盈压力降低，心排血量增高或正常。VS最早是由Gomes等于1994年报道，常见于感染性[url=]休克[/url]、创伤后，亦多见于心脏CPB、肝移植、肾移植等大型手术后。

[url=]亚甲蓝[/url]（methyleneblue, MB）可对抗休克状态下严重外周血管扩张，特别适用于扩容和应用大剂量血管活性药物后仍然无法改善的VS患者，有观点认为MB是治疗VS最后一道防线，在维持VS血流动力学稳定中发挥至关重要的作用。因此，近年来MB在围手术期和重症医学领域的应用得到广泛关注。本文首先将阐述MB抗VS的作用机制，在此基础上对MB在治疗不同病因所致的VS中的疗效和安全性进行文献综述，介绍其具体使用方法、不良反应、合并症和并发症等特性，为临床工作中MB 的规范化使用提供依据。

1.MB在VS中应用的主要机制

在各种休克晚期及心脏大手术后，大量的促炎症因子释放（如TNF-α、IL-1β），激活NF-κB 信号通路。NF-κB 信号通路激活可进一步活化机体免疫细胞，活化的免疫细胞与促炎性因子之间形成正反馈通路。此外，NF-κB 信号通路激活后，可增强一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）的基因表达。研究表明TNF-α、IL-1β 等炎症因子的释放以及NOS 的表达增多是导致严重低血压、血管内皮细胞对血管活性药物反应性降低的重要原因。

NOS 过度表达后可诱发一氧化氮（nitric oxide, NO）大量合成和释放，NO 可进一步激活可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase,sGC），进而增加环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）表达，最终导致心肌和血管平滑肌的松弛。既往基础研究证实MB 可阻断sGC，抑制cGMP 表达，从而干预NO 扩血管作用，据此形成了MB 在VS 中应用的理论基础。

2.MB在不同类型患者的应用及评价

2.1 在心脏手术患者中的应用

VS最早在心脏手术CPB后发现，是CPB后出现的常见并发症。VS的发病机制尚不明确，可能与CPB后的全身炎症反应密切相关。CPB期间生物膜可激活内外源性凝血系统、纤溶系统、补体系统等，此外，主动脉阻断、开放后引起的缺血/再灌注损伤亦可引起全身炎症反应。研究表明，心脏CPB手术后，VS的发生率约8.841%，而在[url=]心衰[/url]终末期置入左心辅助装置的患者中，VS发生率可高达42%，若患者术前射血分数小于35%，则术后VS的发生率为64%。

值得注意的是，VS持续时间越长，预后越差。MB可用于心脏CPB后出现的VS，其可显著增加外周血管阻力，维持血压稳定，可能影响患者预后。Evora 等和Andrade 等首次将MB 用于治疗CPB后的VS患者，发现其可明显改善患者循环状态，并进行了一系列的研究。多个研究发现，VS 患者应用MB 可以明显改善预后。

Levin等发现在心脏手术中发生血管麻痹综合征的患者，给予1 h 内输注1.5 mg/kg 的MB 可以明显缩短血管麻痹的持续时间，并且大部分患者在6 h内症状消失，可降低病死率。对于进行冠状动脉旁路移植术中有发生VS的高危患者，Ozal等术前1 h静脉注射2 mg/kg MB，持续30 min 以上，结果显示，与对照组（生理盐水组）比较，MB可降低VS的发生率以及严重程度，降低ICU 入住时间和总体住院时间。

进一步的研究中，将单用MB 治疗与MB 和[url=]维生素B12[/url]a 联合应用治疗进行对比，发现联合治疗组比单用MB组具有一定优势，联合治疗组在第1小时应用血管加压素的量较单用组减少更明显，但目前仍缺乏大样本的临床实验进行验证。应用MB 后可以改善患者的MAP。

Mazzeffi等对88 例CPB 下心脏手术患者进行一项回顾性队列研究，结果表明给予MB 后，MAP 平均增长8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且在2 h达到峰值。有研究表明，早期应用MB可能使患者获得更多益处。Mehaffey等对118例发生VS的CPB心脏手术患者进行研究，发现早期（手术室内）应用与晚期（ICU）应用MB比较，早期应用MB能提高患者的生存率，降低主要不良事件的发生率。然而，亦有研究表明MB 可增加VS 患者不良结局发生率。

Weiner等对226例VS患者进行回顾性分析，发现应用MB治疗的患者的住院病死率明显升高。心脏手术CPB后发生VS的风险高，而VS发生后可显著增加病死率。目前证据表明MB可明显改善VS后的低血压状态，稳定血流动力学，但MB作为治疗VS的一线药物仍存争议。目前多数观点认为，MB可作为治疗VS的补救药物，而不能作为一线治疗药物。对于MB在VS治疗中的一线应用仍需要更多高质量、多中心、大样本试验结果来验证。

2.2 在[url=]脓毒症[/url]和脓毒症性休克患者中的应用

脓毒症患者全身炎症反应较重，感染持续发展可发生脓毒症休克。许多患者即使进行充分液体复苏并应用血管活性药物后，仍然存在顽固性低血压。此外，内毒素、炎症因子等可以直接损伤心肌细胞，使其收缩力下降，进一步加重灌注不足。目前关于脓毒症患者应用MB 的研究较少。

Donati等对5 例脓毒症休克患者10 min 内给予3 mg/kg的MB后，患者MAP和外周血管阻力（systemic vascular resistance, SVR）明显升高。Pasin等对5个随机对照试验进行荟萃分析，结果显示MB可明显提高MAP和SVR，但并不影响预后。一项针对30例穿孔性[url=]腹膜炎[/url]患者进行的研究显示，MB组较对照组明显改善外周血管阻力，且在2 mg/kg的剂量下未发现MB 相关的不良反应。MB 可以改善[url=]脓毒性休克[/url]患者的MAP和SVR，但现有证据未表明其可提高生存率。

2.3 在其他类型VS患者中的应用

MB在器官移植、[url=]药物中毒[/url]、[url=]药物过敏[/url]性休克及不明原因的休克等多方面显示出潜在应用价值。但现有高质量的临床研究较少，以个案报道居多。Cheng 等报道了MB 可用于改善肝移植后VS。Graham等发现MB可用于[url=]二甲双胍[/url]过量药物中毒后继发的VS，研究者将其作为最后一线药物应用，最终发挥了出乎意料的作用，患者血流动力学趋于稳定，预后良好。

Manji等报道了1例不明原因的难治性VS 患者，其对血管活性药物不敏感，应用MB后显著改善患者循环状态。Lutjen和Arndt对1例发生鱼精蛋白过敏导致VS的患者进行治疗时，常规[url=]儿茶酚胺[/url]类药物治疗无效，应用MB后，患者血压迅速恢复正常。因此，对于各种原因导致的休克状态，当常规治疗手段仍不能维持循环稳定时，可以将MB作为一种备选方案。

3. MB的时效性

MB只有在NO上调的情况下才会发挥缩血管作用，因此，当MB作为染料使用时，对非血管[url=]痉挛[/url]患者直接治疗过程中，血压不会升高。同时由于鸟苷酸环化酶作用动力学（饱和和合成“从头开始”）的“治疗窗口”极有可能存在，应用时机显得尤为关键，这可能是部分患者治疗无效的最重要原因。目前，MB仍然不能作为一线治疗药物，其应用时间、应用剂量、持续时间等均可能影响MB的治疗效果。

4. MB的特性

4.1 药理学特性

MB 通过辅酶Ⅱ代谢成白色乙烯蓝，并主要通过尿液排出，使尿液呈现蓝绿色，此外药物的一小部分也会以原样形式从尿液中排泄。MB 的半衰期为5.25 h。日常工作中，MB常被医师用作各种医疗程序中的一种染料，例如，在泌尿外科手术中帮助识别输尿管或甲状旁腺手术中帮助识别腺体。但MB的血管收缩作用只发生在NO升高的情况下。因此，当MB作为一种染料在非血管性麻痹患者的直接治疗过程中被给予时，血压并没有升高。

4.2 适应证

目前尚无文献明确提出MB的适应证。根据文献报道，MB可应用于心脏外科、脓毒性休克、器官移植、药物中毒、药物过敏性休克及不明原因的休克等，但并未将MB作为一线推荐药物。因此，MB可以作为治疗VS的一道补救药物，特别适用于扩容和应用大剂量血管活性药物后仍然无法改善的VS患者。

4.3 使用方法

大部分临床研究使用剂量为静脉推注2 mg/kg负荷量，然后相同剂量进行静脉连续泵注，这主要是40 min后MB浓度会开始急剧下降。对于小儿，有一篇报道显示给予1 mg/kg的MB治疗就可以纠正VS。

4.4 副作用、禁忌证

少量文献报道了MB能引起血清素综合征，尤其是和其他促血清素药物合用时。少数文献报道MB 可以升高肺动脉压力，这可能是因为MB 拮抗NO发挥作用。[url=]肺动脉高压[/url]、右向左分流、右室压力增高、严重[url=]冠状动脉粥样硬化性心脏病[/url]患者使用时应该谨慎。此外[url=]葡萄糖-6-磷酸脱氢酶[/url]缺乏患者应该禁用，这主要是该类患者缺乏将MB分解成代谢产物的能力，而引起[url=]溶血性贫血[/url]。

5.结论

静脉应用MB可提高外周循环阻力，进而改善VS患者血流动力学，临床工作中可考虑将其作为治疗不同病因所致难治性VS的补救措施，但现有证据并未支持可将其作为一线药物应用于VS中。同时尽管MB在治疗VS时显示出治疗价值，但在临床工作中并未普及，文献以个案报道和小型临床研究为主，可供参考的临床经验有限，因此未来迫切需要多中心、大样本临床试验评估MB在VS治疗中的价值。

来源：吕文远,汤文喜,魏彭辉, 等.亚甲蓝在血管麻痹综合征中的作用[J].国际麻醉学与复苏杂志,2020,41(10):991-995.

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这篇文章也不错，值得一看

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有用过亚甲兰的没有，介绍一下使用经验呀