超系统、超全面 | 血管活性药物大全

糖糖不次糖 · 发表于 2022-10-14 17:37:00

本帖最后由糖糖不次糖于 2022-10-14 17:39 编辑

1.血管活性药物总论

血管活性药物和液体复苏是危重病人维持组织器官灌注的重要法宝。

通常来说，血管加压药物能够收缩血管，正性心肌药物可以增加心输出量，这是血管活性药物的两大类别。有一些药物兼具血管加压和正性心肌的作用，能够提高血压，增加心输出量，比如多巴胺和肾上腺素。为了达到稳定循环改善组织灌注的目标，可以减少、减慢儿茶酚胺的代谢速度让药物起效更持久，也可以人为性的补充外源性儿茶酚胺。

血管扩张类药物能够通过降低后负荷来增加心输出量，但是扩张外周血管会引起血压下降。

2.血管活性药物使用前提

对于患者来说，应当优先处理容量不足，而不是使用血管活性药物。当血管内容量不足的时候，使用血管活性药物效果可能会欠佳，而且会增加副作用的风险。只有当血容量恢复且灌注压仍不足的时候，才推荐使用血管活性药物。

3.自主神经结构

周围神经系统包括12对脑神经，31对脊神经和内脏神经，内脏神经包括传入神经和传出神经，传出神经就是指交感神经和副交感神经，又被称为自主神经，它能够控制呼吸、血压、心跳、体温等等。

自主神经有两段神经束，也就是节前神经纤维素和节后神经纤维素。交感神经的节后神经纤维素传导速度慢而且长，节前纤维传递速度快而且短；副交感神经的节前纤维长，节后纤维短，节后纤维和内脏器官距离较近。

交感神经和副交感神经之间有负反馈，可以相互调节。具体见下图。

登录/注册后可看大图

b808778d248411a7c2283019a113685a.jpg (79.21 KB, 下载次数: 15)

下载附件

2022-10-14 17:34 上传

4.神经递质

各种自主神经通过释放神经递质来完成其功能，神经递质有以下几种：

乙酰胆碱：交感神经和副交感神经都可以分泌的神经递质。

去甲肾上腺素：交感神经节后纤维释（除汗腺的交感神经，它释放的是乙酰胆碱）。

肾上腺素：肾上腺髓质、中枢神经系统和分泌。

登录/注册后可看大图

59f10949e73afed84619edf10e0ce268.jpg (37.26 KB, 下载次数: 19)

下载附件

2022-10-14 17:34 上传

5.血管活性药物受体

1.肾上腺素能受体

交感神经重要受体，内源性儿茶酚胺去甲肾上腺素和肾上腺素的受体，主要有α和β两种，每一种都有诸多亚型。

1.1 α受体

α1受体主要在血管上，受体激动之后能够收缩血管平滑肌，引起血管收缩。α2受体在突触前神经末梢上，能够负反馈调节去甲肾上腺素的释放。刘大为教授主编的临床血流动力学指出，α2受体在中枢分布占优势，在外周分布较少。中枢α2受体兴奋可以抑制交感神经活性，迷走神经兴奋性就会增加，外周α2受体兴奋可以扩张血管，引起心率减慢、血压下降。

1.2 β受体

β受体分为β1和β2。β1受体主要在心脏和肠道平滑肌，激动之后可以增加心肌收缩力，增快心率，同时可以促进肾素的释放。β2受体存在于支气管、子宫、肠道和血管平滑肌，刺激之后可以引起肌肉松弛，引起支气管扩张肠道蠕动减慢和血管舒张。正常心脏含有β1和β2受体，比例大概是3：1。严重心衰的时候β1比例下调，比例可以变成3：2。

2.多巴胺受体

多巴胺受体包括D1和D2两种，均在外周和中枢系统存在。D1受体存在于血管和胃肠道平滑肌中。刺激之后会引起肠蠕动减慢，血管舒张。刺激内脏和肾脏的多巴胺受体可以引起利尿和尿钠排泄增加的作用。

药理学基础

儿茶酚胺类

血管活性药分为拟交感神经药、加压素类似物和血管紧张素II。儿茶酚胺类进一步细分为间接、混合作用和直接作用三类。只有直接作用类在休克中起作用。直接作用类通过其选择性活性（如多巴酚丁胺、苯肾上腺素）或在α1、α2、β1、β2和β3受体上的非选择性活性（例如肾上腺素、去甲肾上腺素）进一步划定。儿茶酚胺通常与休克状态下的临床改善有关。儿茶酚胺类药物通过刺激α或β受体起作用，在平滑肌上施加兴奋作用并导致皮肤、肾和肺中的血管收缩或血管扩张效应。肾上腺素或去甲肾上腺素的静脉内（IV）给药导致血压随剂量增加而升高。血压升高是由于血管收缩和β受体刺激引起的。刺激β受体直接增加了心脏收缩力和心率。尽管受体反应经典地呈现为线性，但所有药理学反应随着剂量的增加应均遵循S型曲线，随后出现平台效应。多巴胺受体至少包括广泛分布于中枢神经系统、肺和全身血管、心脏组织和肾脏中的5种亚型。对受体的影响为儿茶酚胺休克治疗提供了药理学基础。临床医生还应该意识到它们对肝脏和平滑肌糖原分解、脂肪组织释放脂肪酸、调节胰岛素释放和摄取、免疫调节和中枢神经系统中的精神运动活性的影响。

加压素和类似物

加压素是由低血压和高钠血症引起垂体后叶释放的一种强效的九肽血管加压素激素。加压素刺激受体-V1a（血管收缩）、V1b（ACTH释放）、V2（抗利尿作用）、催产素（血管扩张剂）和嘌呤能受体（与脓毒性休克有限相关）。血管加压素反而诱导一氧化氮（NO）合成。NO可能会限制加压素的血管收缩，同时保持肾脏灌注。但是，它也可能促进血管加压素/NO诱导的心脏抑制。值得注意的是，V1a受体激活血管平滑肌诱导的血管收缩不依赖于儿茶酚胺，可以解释为什么加压素在感染性休克中可以与去甲肾上腺素联合应用。输注血管加压素在感染性休克中的主要原理已经明确。脓毒性休克早期加压素缺乏是由于加压素储存消耗和来自下丘脑- 垂体轴的合成和释放不足。低剂量加压素输注0.01-0.04单位/分钟，升高血压并降低去甲肾上腺素的需要量。在脓毒性休克恢复过程中，加压素缺乏及其抗利尿作用仅在后期才变得明显，约60％的患者在脓毒性休克恢复5天后血管加压素对渗透刺激的反应不足。高选择性V1a激动剂在脓毒性休克中比加压素有更好的作用，因为其仅对V1a受体起作用。除了极少的V2抗利尿作用外， von Willebrand因子释放（V2介导）报道较少或没有，并且与加压素相比，在动物模型中有一些证据表明V1a激动剂有较少的血管渗漏。高选择性V1a激动剂selepressin 比加压素和对照组能更多的降低肺水肿和液体平衡，并降低血浆总蛋白浓度和胶体渗透压。

钙增敏剂

钙增敏剂通过使心肌对现有钙敏感增加而不是增加细胞内钙浓度而产生正性肌力效应。这具有产生心肌收缩（内向性）增加的优点，而不向其他正性肌力药一样增加氧需求。此外，随着舒张期钙水平降低，钙增敏剂不会像其他正性肌力药一样损害心肌松弛。

左西孟旦是唯一临床使用中的钙增敏剂。ATP敏感的钾通道在血管平滑肌中的开放导致血管舒张和通过心肌细胞线粒体中的作用，据报道其对心肌局部缺血发生具有心脏保护作用。在更高的剂量下，它也显示抑制磷酸二酯酶III的作用。虽然左西孟旦的母体药物半衰期短，约1小时，但其活性代谢产物OR1896的半衰期很长，因此24小时输注左西孟旦可以产生约1周的血液动力学效应。

选择性β-1受体拮抗剂

尽管交感神经刺激对脓毒症是一种合适的生理反应，但有证据表明，如果过量可能成为病理性反应。高水平的循环儿茶酚胺和心动过速与脓毒性休克的病死率增加有关。虽然心肌功能障碍在脓毒症中很常见，但短效β1受体拮抗剂可能通过减慢心率，改善舒张功能和冠状动脉灌注而有益心血管功能。艾司洛尔是一种心脏选择性β1受体拮抗剂，起效迅速，作用时间很短。兰地洛尔是一种超短效β受体阻滞剂，对β1受体的选择性比艾司洛尔高8倍。

其它

历史上，血管紧张素被认为是一种有效的血管收缩剂。血管紧张素主要通过刺激NADH / NADPH膜结合氧化酶随后血管平滑肌产氧来增加血压。最近，合成的人血管紧张素II显示与去甲肾上腺素协同作用以升高血管舒张性休克患者的血压。亚甲基蓝和非选择性NO合酶抑制剂通过调节内皮血管舒张诱导血管收缩，而III型磷酸二酯酶抑制剂通过调节循环AMP代谢发挥正性肌力效应和血管舒张作用。

6.血管加压药物各论：去甲肾上腺素

目前去甲肾是感染性休克一线用药。

内源性去甲肾上腺素存在于神经元中。使用去甲肾主要是想兴奋α1受体，提高平均动脉压。去甲肾上腺素也能兴奋β1受体，起到一定的增加心输出量、每搏输出量的作用。刺激颈动脉压力感受器可以引起心动过缓，这样做能够拮抗β1受体激动作用。如果长时间使用去甲肾上腺素维持血压会使α受体下调，使得去甲肾上腺素撤除困难。

7.血管加压药物各论：苯肾上腺素

苯肾上腺素是人工合成的α1受体激动剂，几乎不会激动β受体，当去甲肾上腺素无效的时候可以尝试使用。苯肾上腺素能够收缩血管，反射性降低心率，降低心输出量。苯肾上腺素特别适用于脊髓损伤合并血管麻痹的患者，也适用于冠脉搭桥后的患者。当低血压导致了快速性心律失常的时候，使用苯肾上腺素也非常合适。

8.血管加压药物各论：麻黄碱

麻黄碱能够作用于α和β受体，但是作用不显著。麻黄碱同时可以刺激内源性去甲肾的释放。麻黄碱适用于麻醉后的低血压。

9.血管加压药物各论：血管加压素

血管加压素在下丘脑合成，从垂体后叶释放，同时具备血管加压和抗利尿作用，主要通过血管加压素受体V1和V2起作用。V2受体在肾脏集合小管中分布，刺激之后会增加水的重吸收。V1受体在血管平滑肌上，激动以后可以收缩血管。

血管加压素能够增加血管阻力，提高平均动脉压；同时，血管加压素能够收缩容量血管，促进静脉回流，从而增加心输出量。目前也有研究发现，对于心源性休克患者来说，使用血管加压素可以改善冠脉灌注。同时对于低血容量休克和梗阻性休克来说，血管加压素也适用。

感染性休克患者早期血管加压素分泌增多，但是后期分泌减少，这种机制会引起难治性低血压。对于这类病人，小剂量的应用血管加压素能够提高血压，帮助尽快成功撤除去甲肾上腺素。研究表明，对于感染性休克患者，联合使用小剂量血管加压素(0.03 units/min)能够改善预后，可以更快的撤除去甲肾上腺素。血管加压素的使用剂量不应当波动，而是固定浓度(0.02–0.04 units/min)。

10.血管加压药物并发症

大剂量使用血管收缩药物可以引起心动过速，引起冠脉收缩，导致心肌缺血；同时，血压升高、后负荷增加会加重心脏负担，引起SV下降和CO下降。大量使血管收缩用可以引起肢端缺血和坏死，也可以减少内脏血流，引起溃疡、肠坏死、肠梗阻、吸收不良。

11.正性心肌药物总论

正性心肌药物是为了提高心肌收缩力，提高心输出量。

12.正性心肌药物各论：多巴酚丁胺

多巴酚丁胺是合成的药物，是两种类似于肾上腺素异构体的混合，具有很强的β1受体激动作用和较弱的β2受体激动作用。D-异构体能够激动β1和β2受体，同时能够拮抗α1受体。L-异构体主要是够激动β1受体，也具有潜在的α1受体激动作用。

多巴酚丁胺的主要作用是激动β1受体，增加心肌收缩力，增加每搏输出量，从而增加心输出量。多巴酚丁胺也具有改善心室顺应性作用。多巴酚丁胺刺激β2受体可以使外周血管舒张。

多巴酚丁胺增加心输出量呈现出剂量依赖性；多巴酚丁胺使用过程中会伴随着外周血管舒张，降低后负荷，从而也会增加心输出量，但是外周血管舒张会引起血压下降，这种血压下降在血管内容量不足的时候尤为明显。

多巴酚丁胺能够增加心肌氧耗，增加心肌氧摄取；增加的心输出量可以起到保护肾脏的作用。另外，多巴酚丁胺能够引起快速性心律失常和心室异博。

对于感染性休克所致的心功能不全、心源性休克患者来说，多巴酚丁胺是一线药物。如果单独使用多巴酚丁胺，需要注意避免低血压。对于低血压患者来说，可以联合使用多巴酚丁胺和血管加压药物比如去甲肾上腺素，用来提高血压，增加冠脉供血。

13.正性心肌药物各论：米力农

米力农是合成的磷酸二酯酶-3抑制剂，能够增加细胞内cAMP浓度，起到正性心肌作用，这种作用不依赖于β肾上腺素受体，而且不增加心肌氧耗。米力农同时能够增加心室舒张功能，从改善冠脉供血。

米力农同时能够增加血管平滑肌细胞内的cAMP浓度，起到舒张血管的作用，从而降低血压，这一现象在血管内容量不足的患者中比较明显。

米力农的半衰期比儿茶酚胺长，肾功能受损的时候清除速度减慢。

米力农适用于其他药物或者利尿治疗无效的心源性休克患者。长期使用米力农，比如超过48小时需要格外注意，因为有研究表明，长期使用可能会增加病死率。

14.正性心肌药物各论：异丙肾上腺素

异丙肾上腺素具有变力和变时作用。同多巴酚丁胺一样，异丙肾上腺素能够作用在β1和β2受体上，不同的是，异丙肾上腺素和β2受体亲和度更高，变时作用更突出，尤其适用于因为心率过慢引起的低血压的患者。

15.正性心肌药物和血管加压药物混合：肾上腺素

肾上腺素是内源性的交感神经递质，在肾上腺髓质嗜铬细胞中产生、存储、释放。它能作用于所有的肾上腺素受体，起到增加心输出量、提高血压、增加心率的作用。

肾上腺素能增加心肌氧耗，导致心肌缺血，使用过程中可能会导致心律失常。同时，肾上腺素能够减少内脏血流，但是这种内脏血流减少是否会导致器官功能不全目前存在争议。肾上腺素能够减少肝脏血流，刺激肌肉β2受体，导致乳酸中毒。肾上腺素也会导致高血糖和低血钾。对于感染性休克患者来说，肾上腺素是二线用药，仅仅用于去甲肾无法维持有效血压的时候。

肾上腺素适用于心跳骤停和过敏的救治。

16.正性心肌药物和血管加压药物混合：多巴胺

多巴胺能够作用于α、β和多巴胺受体，哪种受体激动取决于多巴胺的浓度。传统观点认为，小剂量的多巴胺(<5μg/kg/min)作用在多巴胺受体，能够增加肾脏血流，5–10 μg/kg/min的时候能够激动β受体，>10 μg/kg/min的时候激动α受体，从而可以作为正性心肌药物和血管加压药物。

使用多巴胺的患者，同一剂量下，激动的受体可以不同，作用也就不同。危重病人多巴胺清除能力下降，这会带来副反应的发生。

目前诸多研究已经不推荐使用多巴胺了，因为发现和去甲肾相比，多巴胺能够增加病死率。使用多巴胺之后尿量和尿钠排泄增加，但这可能是因为心输出量增加所致的肾脏血流增快造成的，而且使用多巴胺副反应比较多，所以多巴胺的使用越来越少。

多巴胺能够影响体内催乳素、生长激素、甲状腺素的释放，抑制T细胞增生，降低患者免疫功能，可能也会降低感染性休克患者胃肠道血流。

17.降压药物

1.硝酸甘油

硝酸甘油能够降低患者前负荷，减少张力性容积，引起血压下降，适用于心肌缺血和心室功能不全的患者。

2.硝普钠

硝普钠能够作用在血管平滑肌细胞膜上，引起动脉和静脉血管扩张，降低血压，能够反射性引起心率增快。同时，可以影响V/Q比值，降低氧饱和度。长期使用硝普钠可以引起中毒，需要避免。

3.拉贝洛尔