甲状旁腺功能亢进症和高血压的那些事

糖糖不次糖

写这篇是源于昨天中午小寐时想到前年诊治过的一个心率较快的亚临床甲状旁腺功能亢进症患者诊治过程，准备写甲状旁腺功能亢进症与心律失常，但是后来想到这半年的工作重心，就切换了一下本次聊的主题。

高血压是慢性肾功能不全的一种常见情况，最初大家着眼于本身就存在的高血压或继发于肾功能不全的液体潴留和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不当激活，其实还有一个我们容易忽视的问题--继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT），是慢性肾脏病（CKD）的一种常见并发症，影响到80%以上的血液透析患者。由于慢性肾脏病（CKD）已经造成心血管风险显著增加和生活质量恶化，因此这种并发症显得尤为重要。导致 SHPT 的病理生理机制始于 CKD 早期阶段，并与肾功能丧失直接相关。活性维生素 D 生成减少、低钙血症和高磷血症是慢性肾功能衰竭的常见改变，持续触发甲状旁腺增加甲状旁腺激素（PTH）生成。其他因素也会造成这种情况。这些诱因的持续存在会导致甲状旁腺中钙敏感受体（CaSR）和维生素 D 受体（VDR）的表达逐渐减少，从而导致甲状旁腺发生不可逆的增生。这种组织学变化尤其重要，因为患有甲状旁腺功能亢进症的血液透析患者更容易发生心血管事件和骨折，导致生活质量下降、医疗费用和死亡率增加。事实上，在SHPT患者中，骨组织中正常的钙沉积会转移到血管壁，诱发动脉粥样硬化，使病情恶化。

有证据表明甲状旁腺切除术后血压会恢复正常。因此，对血液透析患者甲状旁腺功能亢进相关的高血压机制进行了研究，并取得了一定结果。人们已经发现并描述了钙分布改变的效应以及PTH诱导的直接高血压活动。补充维生素D3使维生素D水平正常化，降低甲状旁腺激素水平，虽然提高了高密度脂蛋白水平，但对RAAS活动或其他心血管健康指数没有影响。也有研究显示HPT患者的心血管对外科手术压力的反应更加强烈，术前、术中和术后的收缩压都有所升高，术后HPT者的心率也有所增加。因此，应该重新评估高血压作为原发性甲状旁腺功能亢进症（HPT）的一种表现形式。   

高血压与甲状旁腺功能亢进症之间的联系

怀疑甲状旁腺功能亢进症与血压升高之间存在病理生理学关系的说法由来已久。1996年，戈德史密斯等人发表了一项研究结果，研究对象是21名接受了甲状旁腺切除术（PTX）的三级甲状旁腺功能亢进的高血压血液透析患者。手术后患者血压值、平均血浆钙水平和平均心率都明显降低。然而，手术后PTH 的降低并没有导致血压迅速恢复正常，而是在几个月后才出现这种情况。因此，Goldsmith 等人推测，这种效应与钙分布在体内的长期重新排列有关。这一假设得到了其他作者的支持和证实，他们描述了一种机制，即在手术后 PTH 降低后，钙从血管壁中排出，这可能是血压改善与血管僵硬度降低有关的原因。

最近对这一重要问题进行的其他几项研究也报告了PTH 对血管僵化的直接影响。具体来说，PTH可刺激血管平滑肌细胞上表达的 PTH2 受体，从而增加胶原蛋白的生成。与PTH 有关的其他促进动脉粥样硬化的机制也已得到描述。它们涉及高级糖化终产物受体（RAGE）表达的增加以及单核-巨噬细胞细胞因子和 IL-6 的产生。其他报告也证明PTH 还能影响心肌细胞的收缩和变时性。具体来说，高浓度的血PTH 会诱发心室肥大，同时心肌收缩力降低，心率增加。钙化AS患者甲状旁腺激素水平与单核细胞/淋巴细胞、血小板/淋巴细胞比值相关。原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）中的电解质异常可能具有高度恶性的后果，而PTH中存在高钙血症的低钾血症的发生被低估，其后果可能危及生命。虽然高钙血症导致QT间期缩短，但即使在没有结构性心脏病或LQTS的情况下，伴随的严重低钾血症也可以克服高钙血症并延长QT间期。及时诊断PHPT，正确评估和手术治疗，不会导致不必要的ICD植入。CKD5患者表现为非杓型HR模式，这是全因死亡率的预后标志。SHPT患者的PTX与非降压心率比的逆转相关，这可能预示着更好的结果。

也有人认为，上调的 FGF23 对 SHPTH患者的高磷血症具有高血压作用。事实上，除了已知的 FGF23 对血管壁钙沉积的作用外，Andrukhova 等人还描述了导致与 FGF23 相关的血压升高的一个重要机制。他们报告说，FGF23 对远曲远端小管中 Na+-Cl- 转运体表达的上调影响是钠抑制性高血压机制的基础。   

有几份研究指出，与SHPT相关的结构和血液动力学病理变化似乎是部分可逆的，因为在血清钙水平达到正常的患者中，PTX治疗后动脉僵硬度和存活率都有所改善。此后又有许多其他报告发表，最近，Giorgina Piccoli 的研究小组发表了一项对 8 项研究的荟萃分析，其中包括 94 名血液透析患者。尽管基于有限的患者人数，但荟萃分析研究结果表明，PTX 可降低收缩压和舒张压。这种有益效果对收缩压的影响更为明显，从而证实了甲状旁腺机能亢进症矫正后血压变化与血管僵硬度降低有关的假设。事实上，对肾脏替代疗法患者中甲状旁腺机能亢进与高血压之间交叉联系的病理生理机制进行进一步研究是非常有必要的。此外，还需要在更大的人群中全面证实甲状旁腺功能亢进矫正的有益效果。

过去和未来的治疗

如上段所述，有关 PTX 对血液透析患者血压控制有益影响的数据十分有限，但毫无疑问，目前的证据突出表明甲状旁腺功能亢进与高血压之间存在关联。然而，人们对继发性甲状旁腺功能亢进治疗对血压的影响知之甚少。

除了磷酸盐螯合剂和维生素类似物在控制 PTH 分泌方面发挥着无可争议的作用外，钙离子拮抗剂的出现也深刻地改变和改善了 SHPTH 的治疗方法。  

西那卡塞（Cinacalcet）是第一种可用的降钙剂。EVOLVE 研究是测试这种口服药物与安慰剂对比的最大临床试验。在 EVOLVE 研究中，3883 名患有 SHPT 的血液透析患者接受了为期 21 个月的 Cinacalcet 治疗。然而，只有西那卡塞组的PTH 血液水平显著下降，但死亡率和住院率却没有任何有益的改善。相反西那卡塞治疗组的收缩压和舒张压都有明显下降。根据以钙为基础的病理生理假说，可以认为服用西那卡塞后出现的低钙血症倾向可能是血压降低的机制，不过西那卡塞通常伴有胃肠道症状。   

维拉卡肽（Etelcalcetide）是一种新型静脉注射钙离子拮抗剂，于2017年获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于治疗接受血液透析的慢性肾病（CKD）成年患者的SHPT。这项批准主要是基于两项随机、双盲、安慰剂对照 3 期研究的积极结果。参加这两项试验的患者共有 1023 人，除了接受包括维生素 D 类似物和/或磷酸盐结合剂在内的标准治疗外，他们还被随机分配在透析疗程结束后接受静脉注射维拉卡肽或安慰剂，每周三次。两项研究的主要终点都是在疗效评估阶段（EAP）的前 20 个治疗周内，PTH 从基线下降超过 30% 的患者比例。次要终点包括在疗效评估阶段 PTH≤300 pg/mL 的患者比例，以及在疗效评估阶段白蛋白调整钙 (cCa)、磷酸盐 (P)、PTH 和 cCa x P 的降低率。在这两项研究中，维拉卡肽组达到主要终点的患者比例明显高于对照组。同样，在 EAP 期间，治疗组达到次要终点的患者比例也高于安慰剂组。在对两项 3 期安慰剂对照研究进行的汇总分析中，正如预期的那样，与安慰剂相比，接受维拉卡肽治疗的患者发生无症状和症状性低钙血症的频率更高。其他常见的不良反应包括肌肉痉挛、腹泻、恶心、呕吐、头痛和麻痹/麻痛。但没有探讨维拉卡肽对血压的影响。

第一项试验探讨了维拉卡肽与西那卡塞对PTH 的影响，结果显示维拉卡肽在降低PTH 方面更有效，但在这种情况下，与血压有关的差异并不显著。不过，两个研究组的平均基线血压都正常，因此没有进行二次分析。不过，值得注意的是，在维拉卡肽组中，出现低血压的患者比例（6.8%）高于西那卡塞组（2.9%），这也是常见的副作用。维拉卡肽组甚至出现低钙血症的次数也更多。在所有评估维拉卡肽疗效和安全性的试验中都观察到了类似的趋势。然而，由于缺乏二次分析，即使在这些研究中，也没有发现维拉卡肽对高血压有显著的影响。

Simeoni团队在一位 37 岁的年轻男性患者身上验证了维拉卡肽对血压的影响，该患者在过去三年中一直在进行慢性血液透析。该患者患有 SHPT并发症，使用西那卡塞 30 毫克/天（每次透析结束后由护士口服）治疗，基线PTH 为 421 pg/mL。当时，他的家庭治疗还包括碳酸镧（治疗终末期肾病患者的高磷酸盐血症。该品应随餐或于餐后立即服用。推荐初始剂量为一日750~1500mg，每隔2~3周逐步增加剂量，直至达到血清磷酸盐的目标水平） 1 克/次/天、厄贝沙坦 150 毫克/天和奥美拉唑 20 毫克/天。到目前为止，血压控制良好，血液透析期间血压稳定。2018 年 1 月，血液透析内血压和心率突然升高（平均收缩压为 190/110mmHg，平均心率为 110 bpm），同时伴有PTH 的显著升高（峰值为 1200 pg/mL）。当时进行了心电图和超声心动图检查。除了窦性心动过速和之前已知的心室肥大外，未显示任何值得注意的变化。无法控制的高血压对药物治疗（氨氯地平 10 毫克/天、可乐定TTS 2.5 毫克/周连续添加）。由于容易出现高钾血症，因此没有添加抗 RAAS 药物。在通过锝99m-MIBI-SPECT扫描排除三级甲状旁腺功能亢进症后，患者停用了西那卡塞，开始使用维拉卡肽，标准剂量为5毫克，在每次透析结束后静脉注射。此后，剂量增至每周三次，每次最多 7.5 毫克。在随后的六个月中，逐步实现了血压和心率的同步正常化，PTH 也显著降至基线值。这个病例增加了高血压与 SHPT之间存在交叉联系的证据，并表明维拉卡肽对患者可能具有协同降压作用。   

综上所述，文献广泛报道了血液透析患者 SHPT与高血压之间可能存在的联系，并揭示了几种发病机制。在接受甲状旁腺切除术并口服降钙剂的血液透析患者中，PTH血浆水平下降后，高血压得到了纠正。虽然也有研究观察到一名慢性血液透析患者在使用维拉卡肽治疗 SHPT后血压恢复正常。虽然只是一个观察结果，但它提示高血压患者应关注甲状旁腺功能。  

出处：飞雪梅香公众号

END

新青年APP 1.3版来了

新版app如何使用各类医学公式，欢迎关注！https://m.xqnmz.com/

新版APP更新内容：
1、全面优化内核，提高流畅度
2、首页增加视频、指南、讲座、招聘、资讯等专题，专题显示可自定义
3、增加恶性高热救援系统、医学公式、检验助手、AI翻译等实用工具
4、开放麻醉医护朋友圈，增加浏览记录、字体设置、夜间模式等功能
5、开放手机绑定，全平台支持手机号、微信登录，下线QQ登录

登录/注册后可看大图