我们应警惕阿片类药促进肿瘤的复发转移

糖糖不次糖 · 发表于 2024-7-22 22:34:30

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我们应警惕阿片类药促进肿瘤的复发转移

邓硕曾1，赵薇2，张彦丽2

1北京中医药大学东方医院麻醉科,北京 100078；2北京中医药大学东方医院药学部，北京 100078

通信作者：张彦丽，E-mail：[email protected]

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摘要：疼痛和应激会促进癌症的复发和转移，但用阿片类药镇痛也会发生。其原因可能是（1）促进肿瘤新生血管的形成；（2）促进μ受体的高度表达。阿片受体广泛存在于免疫细胞和肿瘤细胞中，激动μ受体会降低免疫功能，促进瘤细胞的增殖和转移。因此，降低μ受体的表达必须减少阿片类药用量，实行多模式镇痛和阿片节约计划，拓宽癌痛治疗的新理念，开创癌痛治疗新局面。

关键词：癌痛；阿片类药；肿瘤复发；转移；阿片受体

癌痛的WHO三阶梯治疗，主要是为了镇痛和改善生活质量，然而镇痛不足和应激反应可能促进癌症的进展。Wigmore 与Farquhar-Smith[1]对此发问，阿片类药物到底是朋友还是敌人？

邓硕曾[2]曾指出，阿片类药不仅镇痛（antinociception）还有促痛（pronociception）作用，它会导致癌症的爆发痛和痛觉过敏等严重反应，使阿片类药用量不断加大，镇痛周期反而缩短。程云等[3]报道阿片类药还会促进癌痛的复发和转移，从而缩短癌症患者的生存期降低生存率，这到底是什么原因，又应该如何应对？

阿片类药怎样促进肿瘤的复发转移

阿片类药促进肿瘤细胞增殖和转移的原因，Gupta等[4]认为，首先是通过μ受体激活血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促进血管内皮细胞增生和新生血管形成，临床应用吗啡对依靠血管生成的癌症患者可能更加有害。此外，阿片类药通过促进糖皮质激素释放，或直接作用于去甲肾上腺素，降低中枢免疫功能，增加肿瘤的复发，同时促进释放炎性介质而导致肿瘤转移。但更值得关注的是关于阿片类受体高表达与肿瘤复发转移的关系。

1. 阿片受体与免疫细胞

Zylla等[5]指出，阿片受体（μ、δ和k受体）广泛存在于免疫细胞中，包括巨噬细胞、多形核白细胞、T淋巴细胞和T细胞，其中μ受体的高表达能降低自然杀伤（natural killer cell，NK）细胞活性，通过免疫抑制导致癌细胞复发和转移。吗啡能促进μ受体的高表达，显著降低CD8+T淋巴细胞数量，进而促进胃癌细胞生长或转移。阿片受体可下调细胞因子（IL-1、IL-4、IL-6及TNF）表达，降低血液淋巴细胞增殖反应和吞噬活性，刺激血管生成，促进肿瘤生长。

2. μ受体与肿瘤细胞

Lennon等[6]指出，μ受体广泛存在于肿瘤细胞中，如μ受体在非小细胞肺癌中高度表达，阿片类药通过诱导刺激μ受体，促进非小细胞的肿瘤细胞生长及转移。μ受体在结肠癌的肿瘤组织中也有高表达，阿片类药刺激结肠癌组织上μ受体可促进肿瘤细胞增殖。

在肝细胞癌组织中，μ受体高度表达。Chia等[7]介绍，阿片类药刺激μ受体导致肝癌进展及转移，但使用阿片类抑制剂（纳洛酮和纳美芬）可抑制肝癌细胞生长及转移，由此可见μ受体表达在肝癌复发及转移中具有促进作用。在肝癌细胞中也发现δ受体表达上调，但k受体表达程度较低，这提示μ和δ受体均负责调节肝癌细胞的增殖。

在胃癌组织中，μ受体的高表达与胃癌进展转移高度相关，μ受体高表达者生存期明显短于μ受体低表达者。

如何实施少阿片类药的策略

吗啡从阿片中提取和使用距今已有200余年历史，是肿瘤患者尤其是晚期癌痛患者离不开的镇痛药物，但由于认识到上述危害，韩伟等[8]与Malo-Manso等[9]提出“去阿片麻醉与镇痛”的建议，目的是利用多模式、少阿片的镇痛方案以减少对阿片类药的依赖，其方法如下：

1. 选用k受体激动-μ受体拮抗药近年来，这类药物的使用日渐增多，因为它既可增强内脏镇痛（k受体）、又能降低μ受体过度表达对肿瘤复发转移的影响。常用的此类药有纳布啡、布托啡诺和地佐辛等。纳布啡具有镇静/镇痛的双重作用，可减少其他镇静药用量，故优于舒芬太尼[10]。

2. 采用NMDA受体阻断药 NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体是谷氨酸受体的亚型。刘孝国与孙建良[11]指出，长期使用阿片类药的癌症患者，因中枢谷氨酸系统活化释放大量谷氨酸（兴奋性氨基酸），同时还刺激脊髓释放痛觉过敏物质强啡肽和P物质，两者协同激动NMDA受体，会产生痛觉过敏和爆发痛。使用NMDA阻断药如氯.胺.酮、右旋氯.胺.酮或抗惊厥药加巴喷丁、卡马西平等，均可抑制谷氨酸系统活化。异丙酚不仅是GABA受体激动药，除镇静催眠外也是NMDA阻断药，能缓解痛觉过敏。长效阿片类药美沙酮也是NMDA阻断药，半衰期长达24~36 h，可替代其他阿片类药使用。钙离子调节剂普瑞巴林，能抑制钙离子内流，减少谷氨酸释放，抑制痛觉过敏。

3. 开展外周神经阻滞镇痛从源头上阻断癌痛向中枢传导，神经阻滞既可采用单次法，也可采用置管连续法，已成为少阿片麻醉与镇痛的重要组成部分。邓硕曾与夏涵[12]指出，在神经阻滞的局麻药中加入右美托咪定50~60μg可使局麻药镇痛、感觉和运动阻滞的平均时间分别延长至约4.5、4和3 h ，因为右美托咪定能增强外周末梢Aδ和C神经纤维的抑制作用，因此比运动神经的阻滞强。Desai N等[13]主张，在局麻药中加入地塞米松，可抑制神经钾通道和神经传递兴奋性，减轻疼痛评分，减少吗啡用量，但静脉注射地塞米松的效果可能更好和安全。

4. 在重症癌痛患者中开展“第四阶梯治疗”张金华等[14]报道，硬膜外/鞘内镇痛泵和脊髓刺激器等介入治疗，可减少阿片类药用量，有效防止痛觉过敏发生。硬膜外/鞘内镇痛可加用少量局麻药，效果更好。

结语

镇痛是医生对癌症患者的人文关怀和人道责任。目前癌痛治疗少不了阿片类药，但其有促进癌症复发和转移的可能，使医生用药处于两难境地：既要镇痛提高生活质量，又不要影响癌症患者的生存期。由于阿片受体在免疫细胞和肿瘤细胞中广泛存在，减少μ受体的高度表达是我们关注的焦点，和预防策略的基础。因此，开展多模式镇痛，实施少阿片类药镇痛仍是今后努力的方向和研究热点[15]。

参考文献

[1] Wigmore T, Farquhar-Smith P. Opioids and cancer: friend or foe? Curr Opin Support Palliat Care. 2016 Jun;10(2):109-18.DOI:10.1097/SPC.0000000000000208.

[2] 邓硕曾.阿片类药“双刃”作用能否解[N].健康报8版医学论坛，2019年10月22日.

[3] 程云，解康杰，付霜，等.阿片类药物对肿瘤转移影响的研究进展[J].现代实用医学，2020,32（4）：425-427.文章编号：1671-0800（2020）04-0425-03.DOI:CNKI:SUN:NBYX.0.2020-04-002.

[4] Gupta K, Kshirsagar S, Chang L, et al. Morphine stimulates angiogenesis by activating proangiogenic and survival-promoting signaling and promotes breast tumor growth.[J] .Cancer Res. 2002;62(15):4491-4498.

[5] Zylla D, Gourley BL, Vang D, et al. Opioid requirement, opioid receptor expression, and clinical outcomes in patients with advanced prostate cancer.Cancer[J]. 2013;119(23):4103-4110.DOI: 10.1002/cncr.28345.

[6] Lennon FE, Mirzapoiazova T, Mambetsariev B, et al. The Mu opioid receptor promotes opioid and growth factor-induced proliferation, migration and epithelial mesenchymal transition (EMT) in human lung cancer[J]. PLoS One. 2014，9(3):e91577.DOI: 10.1371/journal.pone.0091577.

[7] Chia PA, Cannesson M, Bui CCM. Opioid free anesthesia: feasible? [J]Curr Opin Anaesthesiol. 2020，33(4):512-517.DOI: 10.1097/ACO.0000000000000878.

[8]韩伟,吴云,张野.“低阿片化麻醉的临床研究进展”.国际麻醉学与复苏杂志.42.04(2021):429-434.DOI:10.3760/cncr.j.cn.32176-20191230-00268.

[9]Malo-Manso A, Raigon-Ponferrada A, Diaz-Crespo J, et al. Opioid free anaesthesia and cancer[J].Curr Pharm Des.2019 5(28):3011-3019.DOI:10.2174/1381612825666190705183754.

[10]王明强, 杨圣洁,刘志武.“纳布啡的国内外临床应用现状”实用医药杂志，2019， 36（9）:825-829+835.DOI:10.14172/j.issn.1671-4008.2019.09.021.

[11]刘孝国,孙建良.阿片类药物诱发痛觉过敏与术后慢性疼痛的研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2018,39(11):1086-1090.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2018.11.019.

[12]邓硕曾，夏涵.“组合拳”式镇痛让麻醉更有效更安全[N].健康报6版，医视野·学术，2021年6月16日.

[13]Desai N, El-Boghdadly K, Albrecht E. Peripheral nerve blockade and novel analgesic modalities for ambulatory anesthesia. Curr Opin Anaesthesiol. 2020 Dec;33(6):760-767. doi: 10.1097/ACO.0000000000000928. PMID: 33027077.

[14]张金华，林磊，邓硕曾.癌痛治疗已进入“四阶梯治疗”新模式[J]. 实用疼痛学杂志,2019，15（4）：250-252.DOI:10.3760/cma.j.issn.1672-9633.2019.04.003.

[15]邓硕曾.探索麻醉“无阿片化”从“少阿片化”开始[N].健康报7版,医视野·学术，2021年5月19日.

作者简介

邓硕曾，男，1932年11月出生，教授，主任医师；工作单位为北京中医药大学东方医院麻醉科；研究方向为麻醉学；专业特长为心血管麻醉与血管管理。

编辑：黄丽

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