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《欧洲麻醉与重症监护医学学会关于成人患者术后谵妄循证和共识指南的更新》解读

翁艳  汪辉德

简阳市人民医院麻醉科（四川简阳 641400）

2024年，欧洲麻醉学和重症监护医学会发布了《欧洲麻醉与重症监护医学学会关于成人患者术后谵妄循证和共识指南更新》[1]一文（后称《新指南》），对术后谵妄（postoperative delirium， POD）的预防、治疗及护理（必要时）提出了新的循证医学证据，我们将对该指南进行详细的解读，并进行讨论。

1、术后谵妄（postoperative delirium，POD）的概念

《新指南》对于POD的定义未作改变。谵妄是一种脑功能衰竭的急性状态，以突然出现的神志不清、注意力不集中、伴有意识水平不正常，且病情波动[2]为临床特征。POD是术后常见的并发症，POD因疾病种类、治疗方式、患者年龄等的不同，其发病率从15-80%不等[2-4]。POD对疾病的转归、病程的影响较大，可导致患者住院时间延长、死亡率增加以及躯体功能和认知功能的进一步损害，并增加医疗费用[5]，因此得到了临床医务工作者及科研工作者的重视。

2、《新指南》的主要内容

《新指南》的证据来源于2015年4月1日至2020年11月30日和2020年12月1日至2022年2月28日期间的文献，检索策略遵循了2015版《欧洲麻醉学会基于证据和共识的术后谵妄指南》[sup][6][/sup]的关键词，结合排除标准排除文献之后，共检索到1243+525篇文献。《新指南》的文献数量巨大，工作分为了六个小组进行，主要的结果和建议如下：

2.1 POD的基础研究

工作组一致同意不在此次指南更新中提出基础研究在POD诊疗中的明确建议，强调应鼓励对POD的发生机制、现有风险因素、发展和治疗进行更深入的研究。

2.2 POD的风险因素

POD术前评估以下危险因素：1、老龄；2、ASA>II级；3、查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）>2分；4、简易精神量表评分（Mini Mental State Examination score，MMSEs）<25分。【证据质量：中等；推荐强度：强】

2.3预防措施

2.3.1药物对POD预防的影响

（1）对于接受手术患者，不建议使用任何药物作为预防措施来减少POD的发生率。【证据质量：低；推荐强度：弱】

（2）当术中和术后使用右美托咪定以预防POD时，建议平衡预期的益处和最重要的副作用（心动过缓和低血压）。【证据质量：中等；推荐强度：强】

（3）对于接受手术的患者，不建议任何特定的手术方式或麻醉方式来减少POD的发生率。【证据质量：低；推荐强度：弱】

（4）不建议使用生物标志物来识别有POD风险的患者。【证据质量：低；推荐强度：弱】

2.3.2非药物干预

（1）建议老年手术患者术前进行麻醉咨询，包括筛选POD风险因素和解决患者的需求以优化他们术前的状态。【证据质量：低；推荐强度：强】

（2）建议在护理团队中共享POD风险因素的筛查结果，并讨论预防策略，并在医疗记录中登记。【证据质量：低；推荐强度：强】

（3）建议对所有有POD风险的患者进行多种非药物干预措施。【证据质量：中等；推荐强度：强】

2.4神经监测

（1）建议以指数为基础的脑电图（electroencephalogram, EEG）监测麻醉深度指导，以降低POD的风险。【证据质量：低；推荐强度：弱】

（2）建议在麻醉期间进行多参数术中EEG监测（爆发抑制、密度普阵列）以减低POD的风险。【证据质量：低；推荐强度：弱】

2.5 POD的药物治疗和预后

（1）如果非药物治疗措施失败，建议使用低剂量氟哌啶醇治疗POD。建议以症状为导向的短期治疗。应用应是大幅度和尽可能低的剂量。对于已经存在神经系统疾病的患者，如帕金森病或路易体痴呆，要谨慎使用抗精神病药物，或者根本不要使用。【证据质量：很低；推荐强度：弱】

（2）不建议使用苯二氮卓类药物治疗术后患者的谵妄。苯二氮卓类药物治疗POD症状或潜在原因的益处的证据非常少甚至不存在。不应将此建议与酒精戒断时的谵妄混淆，后者推荐将苯二氮卓类药物作为针对症状的一线药物(以大剂量滴定，尽可能低剂量)。【证据质量：很低；推荐强度：弱】

（3）建议使用右美托咪定治疗心脏手术POD。【证据质量：很低；推荐强度：弱】

《新指南》中明确提出，预防和治疗POD的一线措施是非药物治疗，只有当出现严重且顽固的不适时才应使用药物。针对POD的药物治疗，不同的症状有不同的治疗方案。以下是以症状为导向治疗的可能方案，应慎重考虑：

（1）精神病症状/幻觉（使用经过验证的监测，例如精神病体验问卷the Questionnaire for Psychotic Experiences，QPE[sup][7][/sup]）：抗精神病药[如氟哌啶醇，0.125mg至0.25mg单剂量开始，每日最大剂量3mg（≥6mg/天时增加死亡率）；利醅酮（单剂量0.125mg开始）；奥氮平、奎硫平]。

抗精神病药物在治疗POD的证据不一致且存在争议。使用抗精神病药物治疗POD的研究显示，总体上对POD没有积极作用。术后给予氟哌啶醇或非典型药物显示出多种不良反应，例如低血压、镇静、锥体外系反应和QT延长。

（2）疼痛（使用经过验证的监测，例如NRS/VAS评分[sup][8,9][/sup]）：基于阿片类药物进行镇痛。

（3）昼夜节律紊乱（理查兹-坎贝尔睡眠问卷 Richards–Campbell Sleep Questionnaire[sup][10][/sup]）：褪黑激素。

由于研究的间接性和不确定性，导致证据等级低至极低，无法对褪黑素治疗POD提出建议。

（4）焦虑（面部焦虑量表，Faces Anxiety Scale ，FAS[sup][11][/sup]）：短效苯二氮卓类药物，低剂量单次应用。

  在POD的治疗策略中，使用苯二氮卓类药物药物的证据质量非常低甚至不存在。

（5）躁动（Richmond躁动-镇静评分，Richmond Agitation and Sedation Scale, RASS[sup][12][/sup]）：在ICU环境中，使用&#120514;2肾上腺素受体激动剂，针对波动症状可选用半衰期较短的药物（如丙泊酚）。

  &#120514;2肾上腺素受体激动剂的主要特点是镇痛、镇静、抗焦虑和抗高血压，也降低交感神经的张力，对老年患者可能有益。有中等质量的证据表明，术后接受右美托咪定治疗的患者可能降低POD的持续时间。

（6）植物人症状（根据临床表现）：在ICU环境中，使用&#120514;2受体激动剂，必要时使用&#120515;受体阻滞剂来治疗窦性心动过速。

（7）酒精戒断时出现谵妄综合征（考虑所有其他诊断后的排除诊断[sup][13][/sup]）：长效苯二氮卓类药物（例如地西泮、劳拉西泮）。

3、针对《新指南》的讨论

3.1 POD的基础研究

现有的动物模型在POD的病理生理研究中主要集中在麻醉和炎症的有害影响上，目前的观点支持急性炎症反应比麻醉更能预测认知功能改变的情况。

手术导致的损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）例如蛋白S100，核酸和高迁移率组Box-1 (High Mobility Group Box-1，HMGB1)，他们类似于并激活与病原体相关的分子模式相同的受体，例如细菌脂多糖（也称为内毒素）和感染过程中产生的病原体核酸，从而激活各类炎症反应，引发一些神经炎症变化。

《新指南》强调今后的基础研究迫切需要以“注意力不集中”这一POD特征来测量认知特征并报告数据的研究，使得研究符合POD的标准。

已有的研究表明，右美托咪定显示出一些促自噬和抗炎作用，七氟烷在不同的研究中也显示出促炎和抗炎作用，这可能是POD的保护因素。

对手术相关的生长因子中一些失调途径的调节，可改变行为结果。如脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF），netrin1 和中脑星形胶质细胞衍生性神经营养因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor， MANF)，能量代谢紊乱/调节、线粒体功能障碍和氧化应激。

POD通常与年龄较大、体弱或患有潜在的痴呆症的患者有关系，但在已有的基础研究中，大多数都使用年轻的健康动物，因此观察到的变化会达到的POD严重程度并不直观。在今后的POD基础研究中，需考虑动物的年龄、体质方面的问题，以更贴近临床真实情况。

3.2 POD的风险因素

《新指南》中将60岁作为一种危险因素，较既往的文献中年龄更小[sup][14][/sup]，说明POD发生的年龄有年轻化趋势。

3.3预防措施

3.3.1药物对POD预防的影响

3.3.1.1右美托咪定

选择性&#120514;2肾上腺素受体激动剂右美托咪定在POD中有治疗作用[sup][15][/sup]。但在预防POD方面，Olivier Huet等[sup][16][/sup]对331例择期心脏手术的患者使用右美托咪定预防POD的RCT研究结果显示，使用右美托咪定并未改变患者发生POD的比例，并且，右美托咪定组患者出现了更多的低血压情况。这与《新指南》的推荐意见相符，使用右美托咪定时需考虑其应用所伴随的心血管不利影响，包括心动过缓和低血压。

3.3.1.2褪黑素

改善睡眠的药物褪黑素的使用降低了POD的发生率[sup][17,18][/sup]。Peter W Lange等的研究结果显示，褪黑素的预防使用不能降低内科住院老年患者的谵妄严重程度[sup][19][/sup]。同样的，Wilcox ME等[20]的系统评价也显示了通过褪黑素改善患者的昼夜节律在谵妄的预防中作用的不确定性。与《新指南》的推荐意见相符，褪黑素在POD中的预防和治疗作用证据质量有待提升，可能作为进一步研究的方向。

3.3.1.3胆碱能受体拮抗剂

已有的研究证实，阿托品、长托宁等可诱导谵妄相关脑网络中的神经元活动减少[sup][21][/sup]，此类药物被认为与增加POD发生率相关。但Hughes CG等[22]的RCT研究证实，预防使用胆碱酯酶拮抗剂毒扁豆碱也并无预防POD发生的作用。另外，《新指南》的专家组们经过对已有证据的解读，尚未发现某种药物可作为POD预防用药。

3.3.1.4麻醉药物

在POD的预防中，丙泊酚的人均POD症状持续时间较七氟烷更长。在临床工作中，可参考已有的证据，调整丙泊酚的用量以减轻老年患者POD的症状。《新指南》中未提及临床工作中老年患者麻醉诱导时常使用的依托咪酯在POD中的推荐意见。

氯氨酮的使用与否，并未改变POD的发生率，但随着氯氨酮剂量的增加，术后出现幻觉、噩梦的发生率增加。临床麻醉工作中，氯氨酮在成年患者中的应用已因其并发症而受到了限制。《新指南》中未提及目前临床中应用的氯氨酮右旋异构体艾司氯氨酮在POD中的推荐意见。

3.3.1.5麻醉方式

《新指南》指出，无论是全身麻醉还是区域麻醉，POD的发生率无明显差异。但Li Y-W 等[sup][23][/sup]的大样本RCT研究证实了全身麻醉联合硬膜外阻滞可降低三分之一的胸腹外科手术老年患者POD发生率。提示在今后的研究中，对于大手术的麻醉方式，是研究的一个方向。

3.3.1.6手术方式

已有的证据表明，腹腔镜手术与剖腹手术在POD发生率无明显差异。仅有的一项RCT显示，冠脉动脉旁路移植手术中，非体外循环下行血管移植术同时行全动脉血管重建术的POD发生率较低。

目前已有的研究提出了生物标志物在预防和早期识别POD中的作用[sup][24][/sup]，但《新指南》表明，没有某项特定生物标志物在预测和/或确认POD方面具有足够高的敏感性和特异性。

3.3.2非药物干预

综合《新指南》与临床实际情况，建立团队已逐步成为POD诊治的模式，如构建POD病房[sup][5][/sup]。

3.3.2.1.麻醉医生的干预

术前进行麻醉咨询，可筛选出潜在的风险因素，如贫血[sup][25][/sup]、营养和水分的缺乏[sup][26][/sup]，并进行干预，在降低POD的发生率方面可显示出不同的结果。风险因素的筛查可整合麻醉会诊的常规数据（如病史、药物的使用情况、ASA分级等）和更具体的筛查数据，例如综合老年评估（Comprehensive Geriatric Assessment，CGA）工具[sup][27][/sup]，评估患者的认知、情感、感觉、营养和功能缺陷，以及对家庭和社会支持的需求。

3.3.2.2强调团队协作的重要性

团队协作在成功实施多组分干预措施以减少POD的发生率中十分重要，针对高危患者应召开多学科会诊，使整个治疗团队在治疗过程中都明确自己的积极作用[sup][28,29][/sup]。

3.3.2.3提倡非药物干预

多种非药物干预措施在POD的预防作用已得到证实并被建议使用[sup][2][/sup]，这些非干预措施包括但不限于就诊前熟悉需就诊病房环境、帮助患者重新定向、睡眠辅助（安静的病房、给予眼罩/耳塞、下午和晚上避免喝含咖啡的饮料）、早期活动、早期拔除导管和早期开始营养[sup][30,31][/sup]。

3.4神经监测

EEG监测显示大脑的状态在临床的应用已十分广泛[sup][32][/sup]，Lodema DY等[33]的研究显示，单通道EEG可高质量的区分谵妄与非谵妄。Acker L等[sup][34][/sup]的研究结果显示，术前睁眼时EEG α-功率变化与术后注意障碍和注意力不集中相关性谵妄严重程度有关。但没有足够的证据推荐使用EEG监测来预防POD、神经认知障碍或术后死亡率[sup][35][/sup]。

《新指南》建议，麻醉医师应该接受培训，不仅能观察经过处理的EEG（如PSI或BIS），还可以理解和解释原始EEG和密度谱阵列[sup][36][/sup]。

3.5 POD的药物治疗和预后

《新指南》推荐，POD的药物治疗不是首选干预方式。所推荐使用的药物和剂量已在《新指南》内容部分详细介绍。

《新指南》中未提及胰岛素在POD中的作用。Huang Q等[37]的研究显示，老年根治性食管切除术患者术前2天至手术当日麻醉前10分钟给予鼻用胰岛素30U，每日2次，可显著减少术后谵妄，且并不影响患者的血糖水平。Mi Y等[38]的研究结果显示，胰岛素抵抗可能参与了POD的病理机制，这可能解释了胰岛素在POD治疗中的药理，可能是未来研究的一个方向。

4、小  结

尽管新发表了大量有关POD的研究结果，但关于预防或治疗的建议却没有发生重大变化。

随着老龄化社会的到来，老年患者的麻醉和手术需求也不断增加。为了减轻POD及其长期后遗症的个人和社会负担，预防策略是必要的。需综合此指南的建议在临床常规中实施预防、筛查和最终治疗POD的专用途径。

《欧洲麻醉与重症监护医学学会关于成人患者术后谵妄循证和共识指南的更新》为麻醉医师在POD 的防治中提供了参考，这对于改善手术患者的预后起到了积极的作用。但需要注意的是，指南不是强制标准，针对POD的诊治应根据患者的实际情况制定个体化的方案，以达到“不伤害”原则为患者进行防治。

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