麻醉管理对远期生存率的影响

麻刘

麻醉管理对远期生存率的影响

北京大学深圳医院麻醉科
郑利民

（深圳市莲花路，北京大学深圳医院，518036，Email:[email protected]）

摘要：本文介绍了麻醉管理对病人远期（术后1至2年）生存率的影响及相关研究进展。

围麻醉期合并症（如：循环、呼吸、神经、精神……） 已众所周知，但近年来文献报道显示，麻醉管理还可影响病人远期（术后1至2年或更长时间）的生存率。本文介绍了相关进展。

一、麻醉中管理

1. 麻醉方法

与全身麻醉及术后静脉PCA相比，采用神经阻滞（或椎管内阻滞）占优势的麻醉方法（全麻合并椎管阻滞和/或术后采用硬膜外镇痛）是否可降低术后死亡率、改善病人预后？是临床研究热点，但目前尚无远期的报道。

从术后30天死亡率来看。Yeager等报道[1]，硬膜外阻滞可改善手术病人的预后，降低术后死亡率。Rodgers 的Meta分析表明[2]，术后30天死亡率，椎管内麻醉组1.9%，全身麻醉组2.8%（P <0.01）。但此后Rigg 与Park的报道不支持这一结论[3,4]。Wijeysundera[5]以259,037例40岁以上、中至高度危险性的非心脏手术病人为对象，探讨术中术后硬膜外阻滞或镇痛是否可改善其生存率。结果：硬膜外组术后30 天死亡率1.7%，非硬膜外组为2.0%（P=0.02，95%CI 0.81-0.98），但其NNT(Number Needed to Treat)高达477，提示二者结果虽然有统计学意义，但临床意义不大。

从另一个角度来看，神经阻滞（硬膜外阻滞）是否可降低癌症复发率？Exadaktylos报道[6]，129名乳癌病人，全麻并硬膜外(或椎旁神经阻滞）组（n=50）较单独全麻加术后阿片镇痛组(n=79)，术后32个月内癌复发率减少25%。Biki报道[7]，前列腺癌病人，全麻并硬膜外组（n=102）较全麻加阿片镇痛组（n=123）术后癌复发率减少50%。其原因不明。可能与减轻疼痛，减少吸入麻醉药、阿片类药物的用量，阻断机体的应激反应，保护NK细胞等免疫功能有关。动物实验证实，吗啡可促进肿瘤生长，其机制可能与剌激肿瘤血管增生有关，Fraooqui报道，COX2抑制剂Celecoxib可抑制吗啡引起的肿瘤血管生长、降低其转移与复发。但上述报道均存在病例数较少的问题。

2. 麻醉深度

2002年ASA年会上Weldon 首次报道全身麻醉中深麻醉可降低一年生存率，这一结果在2005年正式发表[8, 9]。此后在ASA年会又有多篇报道，如： Lennmarken [10]观察了5057例16岁以上非心脏手术病人累计深麻醉时间（CDHT cumulative deep hypnotic time， BIS<45时间) 与术后一年后死亡率的关系。结果：一年死亡率危险因素包括：男性、BMI低、ASA-PS高、合并症、CDHT。其中，CDHT越长，一年死亡率越高（HR 1.0640, P< 0.0001）。术后一年死亡的病人CDHT为97±77min，生存组为79±59min[11]。 他进而观察了二年死亡率[12]，发现CDHT是预测术后二年死亡率的重要危险因子（HR 1.220,P< 0.0005）。Monk[13]检索了4537个医疗机构，探讨BIS使用率与术后死亡率的关系。结果：不用BIS监测者，出院一年死亡率9.3%，使用率>75%者死亡率8.7%（P<0.001）。

但正式发表的论文仅二篇。Weldon报道[9]了1064例全麻下非心脏手术病人。 结果：一年总死亡率 5.5%，≥65岁以上者（n=243）一年死亡率为10.3％。多因素回归分析发现三个变量是重要的独立预测因素：术前合并症（尤其是有三个合并症）（relative risk＝16.116，P<0.0001）；CDHT (relative risk＝1.224 /h，P＝0.0121）；术中低血压（收缩压低于80mmHg）（relative risk＝1.036/min；P＝0.0125）。结论：术后一年死亡率主要与术前合并症有关，CDHT与术中低血压同样是增加死亡率的独立预测因素。

但对Weldon的研究有不同的意见，主要有：CDHT的概念是否妥当？从伦理学上讲，不看BIS麻醉管理是否恰当？病例数不够，因手术需要而加深麻醉，BIS不能成为独立因子，病例选择除外了认识功能低下者及可能引起认知功能低下的手术，一位作者是Aspect公司员工等等。

Lindholm采用多因素回归分析[14]，探讨了4087例病人术后二年死亡率、死亡原因的预测因子。他采用的方法是，先将术前合并的恶性疾病排除在协变量之外，然后再包括这些因素进行分析。结果：术前合并恶性疾病不是协变量时，CDHT是1年（HR= 1.13）和2年（HR=1.18）死亡率的独立危险因素。术后一年死亡的病人，其术中CDHT较存活者长24%。术前合并恶性疾病（大手术或预后不良）者，术后死亡率与CDHT显著相关。二年死亡率的最强预测因素是ASA-PS IV级(HR 19.3) ，年龄>80 岁(HR 2.93 )，合并恶性疾病(HR 9.30)。但将恶性疾病作为协变量重复进行多因素分析时，1年死亡率、2年死亡率和CDHT之间的相关性无统计学意义。其结论是：CDHT与术后死亡率有一定的关系，但与ASA-PS、术前合并的恶性疾病、年龄等因素相比，其作用较微弱。

麻醉深度可影响远期死亡率的原因尚不清楚，有作者认为可能与大量麻醉药品的应用及影响免疫功能有关。但我们的观察结果发现[15]，深麻醉可抑制了中性粒细胞功能PMN功能、减轻机体炎症反应强度，其临床意义尚需进一步研究。

3. 术中低血压（IOH）

前述Weldon的报道[9]提示IOH（SBP﹤80mmHg）是预测一年后死亡率的独立危险因素（relative risk＝1.036/min；P＝0.0125）。有研究报道认为脑血管的自主调节血压下限MAP为73- 88mmHg，远高于MAP 50mmHg，在CPB手术中应维持适当高的血压[16]。但IOH的定义及允许持续时间是多少？目前尚不清楚。应因人而异。近年亦有文献不支持IOH与一年死亡率相关的结论，但老年人长时间IOH时，死亡率增加[17]。

4. 血糖管理

有争议。2001年Van den Berghe报道“强化胰岛素疗法”进行严格的血糖管理可改善危重病人的预后，围术期严格血糖管理均显著改善手术病人近期与远期（二年）预后[18]。但近年来研究认为，没必要采用Van den Berghe的 IIT（血糖控制目标
80~110 mg/dl）。NICE-SUGAR认为，IIT并不能降低危重病人死亡率。美国医师学会及糖尿病学会推荐危重病人血糖控制目标是：140~180mg/dl。

二、围术期药物

1. 七氟醚预处理（preconditioning）

Garcia 报道[19]，CABG病人，分为预处理组（S组，n=37）与对照组（C组，n=35）。S组在麻醉诱导前吸入4%七氟醚10min，麻醉维持用丙泊酚加阿片类与肌松药，观察术后12个月心脏合并症发生率。结果：心脏总合并症发生率S组显著低于C组（3% vs 17%, P=0.038）。

2.
β受体阻滞剂

既往研究报道提示，心脏病人围术期应用β受体阻滞剂可减少其心血管合并症发生率，从而改善其预后。Mangano报道[20]，192例围术期应用阿替洛尔心脏手术病人，术后二年死亡9例（与心血管有关的死亡4例），而对照组死亡21例（与心血管有关的死亡12例）。 Poldermans报道[21]，术前给予bisoprolol可显著降低缺血性心脏病人术后11-30个月死亡率与心梗发生率。 Feringa [22]对272例血管手术病人追踪观察了平均2.6年，结果：β受体阻滞剂用量每增加10%，心肌缺血发生率下降（HR0.62），远期死亡率下降（HR0.86 ）；心率每增加10bpm，心肌缺血发生率增加（HR2.49），远期死亡率升高（HR1.42）。 但Yang H等[23]在496例腹主动脉病人中发现，围术期应用β受体阻滞剂对其近期与远期预后均无影响。

围术期应用β受体阻滞剂的有效性与安全性近年来有争议。Devereaux 报道[24]了一项多中心临床试验结果（POISE trial），8351例非心脏手术合并动脉硬化或有此危险性的45岁以上病人，随机分成美托洛尔缓释剂组（M组）与安慰剂组，M组用药时间为术前2-4h至术后30 天。结果：与安慰剂组相比，M组能显著降低心脏死亡、非致命性心肌梗死或非致命性心跳骤停发生率，但M组死亡率与缺血性脑卒中发生率显著升高。其中，低血压是引起卒中的重要因素。 Poldermans认为[25]，作为预防性用药，非心脏手术用大剂量可升高死亡率与卒中发生率，但小剂量开始用药似乎不增加卒中发生率。术中严格的血流动力学管理极为重要。

3.
α2受体激动剂

Wijeysundera报道[26]围术期应用α2受体激动剂可降低术后30天内死亡率及心肌缺血发生率。

对远期生存率的影响。Wallace报道[27] ，非心脏手术的合并冠脉疾病或高危病人190例，分为可乐定组与对照组，可乐定组于手术前夜开始服用可乐定，连续四天。结果：围术期心肌缺血发生率，可乐定组14%，对照组31%（P=0.01）；二年后死亡率可乐定组15%，对照组29%（P=0.035）。

其原因不明。可能与交感神经抑制、阻断应激反应有关。 Wallace认为[28]，围术期的一次急性心肌缺血发作，足以增加二年死亡率，而可乐定可防止这一急性发作。

右旋美托咪啶与可乐定有相似的药理作用，但它是否可提高远期生存率？尚不清楚。

4. 他汀类：除降血脂外，还有抗炎、抗氧化、抑制血栓形成、改善血管细胞内皮功能的作用，近年在围术期应用受到重视[29]。Liakopoulos报道[30]，术前口服他汀类可减少心脏手术后房颤、脑梗塞及死亡率。而围术期停药，可增加合并症发生率。Le Manach报道了三组病人[31]：术前不服他汀类组（A组），术后早期（术后第一天）开始服用组（B组）、术后延迟（术后第四天）服用组（C组）。结果：与A组相比，B组心脏合并症发生率下降62%，但C组相反增加2.1倍。

对远期生存率的影响。 Kertai报道[32]，腹主动脉手术后存活超过30天以上的519名病人，追踪观察了其中510名2.7-7.3年。分成二组：S组（154例）从术前开始服用他汀类，术后继续服用；C组（356例），其中10%病人术后服他汀类。结果：总死亡205例中，S组27例（18%），C组178例（50%）；其中，心血管死亡140例，S组17例（11%），C组122例（34%）。S组总死亡HR=0.4，心血管死亡HR=0.3。 Ward报道[33]下肢血管手术病人，分为二组，S组（72例）术前服用他汀类；C组（374例）不服用。结果：术后30 天内心血管合并症为6.9% vs 20.1%。追踪观察平均5.5年，S组死亡率显著低于C组(P<0.004)。

三、术后管理：术后合并症可影响远期生存率， Khuri SF报道[34]术后30天内有肺炎、深部感染、心梗等合并症的病人，术后1年、5年死亡率分别为28.1%、57.6%，而对照组分别为6.9%、39.5%。

结论：麻醉对机体的影响已远远地超出了人们的传统认识，它机体的影响可能是久远的。不仅对远期生存率，近年来大量研究提示全身麻醉药还可引起新生儿未成熟脑细胞凋亡，造成永久性神经功能障碍[35-37]。这些是偶然现象？还是必然结果？我们目前对此还知之甚少。在加强相关研究的同时，作为临床医生，我们唯一所能做是：对麻醉的各个环节做好精细化管理。

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