心脏手术病人血液管理心脏手术大出血——床旁检测(POC)的合理疗法
ASA 2015 知识更新(二十四)
因凝血功能障碍导致的过量出血是心脏术后的严重并发症。高达10%的心脏手术病人发生大出血(术后第1个24h胸管引流血量> 2000 ml 或24h内需要输注RBC 10 u以上),高达 5% 的心脏手术病人需要紧急再开胸止血。因此及时凝血控制非常重要,可以避免过量失血及所致的反复RBC及其他凝血制品的输注和外科再探查止血。而这些都会增加围术期相关并发症的发生率,包括增加死亡率、延长住院时间、增加所需的医疗资源。然而,尽管多种与血制品输注相关风险的证据越来越多、输血指导指南的发布及更低输血临界值的认可,但是心脏手术后病人异体血制品的应用仍然高达50%。
1体外循环引起的凝血功能障碍:凝血、纤溶和炎症间的相互作用
体外循环(CPB,Cardiopulmonary Bypass)开始即启动了凝血、纤溶和炎症系统间复杂的相互作用。这一过程可导致凝血功能障碍、过量出血,以及炎症系统激活。体外循环导致凝血功能障碍的原因是多因素的,包括纤溶亢进、消耗增加或体外循环预充液稀释引起的凝血因子绝对或相对减少。其他因素包括因血液稀释、隔离、破坏、消耗等引起的血小板数量减少和功能降低。同时,CPB时的低体温也会致血小板和凝血因子活性降低。再者,病人凝血功能障碍也受其合并症的影响(如肾衰、肝衰、血友病或其他凝血病)或围术期应用抗凝剂和/或血小板抑制剂,当然还有肝素的应用。另外,出血会随手术复杂性的增加(复杂的主动脉手术)、体外转流时间的延长、急诊手术或再次手术等因素而加重。CPB期间,凝血系统的激活同时也促发纤溶。纤维蛋白的产生促发内源性纤溶酶的合成,如尿激酶和组织纤溶酶原激活物(t-PA)。另外因子XIIa激活血纤维蛋白溶酶,血纤维蛋白溶酶分解纤维蛋白和纤维蛋白原为无凝血活性的小片段D-二聚体(D-D)。越来越多的文献报道CPB后纤维蛋白原(及其他凝血因子)明显减少,而低纤维蛋白原和心脏手术后的出血增多有关。凝血活性也和炎症反应密切相关。止血开始、接触反应、组织因子表达以及其他一些通路级联放大炎症反应,最终导致终末器官损害,这也是机体防御机制的一部分。再者,几个关键的凝血因子(如因子Xa) 及其产物具有促炎作用。因子Xa通过受体作用于肥大细胞,引起肥大细胞脱颗粒,释放白介素-1和肿瘤坏死因子,使炎症过程进一步恶化。
2凝血检测和输血策略
几项实验室的检测可用以帮助临床医生处理已知或可疑的凝血功能障碍。在多数的策略中,输血指征为出血和凝血酶原时间(PT) / 激活部分凝血活酶时间 (aPTT)延长为正常1.5 倍,血小板计数低于100,000/L 或纤维蛋白原浓度低于150 mg/dL。D-D或纤维蛋白分解产物也可用于判断是否存在纤溶亢进。术前凝血酶原时间(PT) / 激活部分凝血活酶时间 (aPTT)不能预测围术期的出血已有很好的描述。结合传统凝血功能检测延长的时间,床旁检测(POC, point of care)引起了关注。在大多数病人中,POC实施的时间周期一般为20 min。几个前瞻性的随机研究和一个大样本回顾性分析研究证实了在心脏手术病人中应用基于POC的输血策略减少了输血需求和/或外科再探查止血。另外也报道能降低医疗费用和明显减少紧急治疗过量出血的rFVIIa的应用。粘弹性检测如凝血弹性描记法(TEG,thromboelastography)和旋转血栓弹力仪(ROTEM,rotational thromboelastometry)已经成为广泛研究心脏手术后出血处理的焦点。这些是对临床医生很有帮助的指导工具,已经表明以这些工具应用为基础的输血策略能降低输血需求。然而仪器的使用需要质量控制追踪,需要由经过训练的技师来操作。还有并不是每个医疗中心都可获得这些仪器。Gorlinger等最近发表了一篇很好的关于这些仪器及其在心脏手术期间使用的综述。血小板功能减退是心脏手术后围术期出血的一个重要因素。血小板功能的减退可以是术前抗血小板制剂的应用如氯吡格雷或更新的药噻吩并吡啶、普拉格雷和替卡格雷。另外有报道CPB下调糖蛋白(GP,Glycoprotein)Ib and GPIIb/IIIa受体,抑制血小板聚集。再有研究报道CPB对血小板不可逆性的损伤主要来自于机械损伤和碎片化。传统的实验室检测方法检测血小板数量而不能提供血小板功能的信息。因此,心脏手术期间和术后监测血小板功能在处理出血病人时非常重要。几种仪器可用于血小板功能的POC检测,大多数检测是评估血小板对激动剂的聚集反应,如胶原蛋白、凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)或花生四烯酸。但是必需提及的是这些仪器多数主要是用来检测血小板对抗血小板药物的反应。以发现对抗血小板药物反应差的病人,而不是监测手术和CPB背景下的血小板功能。尽管如此,几篇最近的文献报道CPB后POC检测血小板功能的异常预示了术后的过量出血和增加输血量。因此,在评估CPB下心脏手术病人的术后止血功能中,POC血小板检测的综合应用至关重要,可利于发现和早期治疗CPB后过量出血的高风险病人。
3CPB后出血的药物治疗和输血治疗
心脏手术后出血的处理需要容量替代、输注红细胞和凝血因子,以恢复携氧能力和止血功能,避免稀释性凝血功能障碍。传统上,凝血的基本治疗是给与新鲜冰冻血浆(FFP)、血小板和冷凝蛋白。然而,心脏手术常规应用FFP已经受到质疑,随后尤其是随着基于POC的输血策略的实施,FFP的应用明显减少。预防性应用FFP非但不能纠正心脏手术后的凝血功能障碍和减少出血,还和输血相关性循环过负荷有关(TACO),在心肺储备受限、输血相关急性肺损伤(TRALI)、感染和败血症的病人中可能难以耐受。大出血者可能需要应用凝血因子浓缩物,对传统的治疗方法不能止血的顽固性出血者,可能需要超说明书 “紧急”应用重组因子VIIa(rFVIIa)以获得止血目的。大量输血后经常发生的低体温和酸中毒会进一步加重凝血功能障碍,因此在采取任何的恢复凝血功能的措施时,维持正常体温和PH值至关重要。同时,同种异体输血(尤其是FFP和血小板)与TRALI有关,因此主张应用POC检测、输血策略和凝血因子浓缩物以制定目标导向性的治疗方案,减少不必要的同种异体血液成分的输注。
>>>>抗纤溶药物
已经应用于心脏手术病人的抗纤溶药物有三种:抑肽酶、合成赖氨酸类似物6-氨基己酸(EACA) 和氨甲环酸(TA)。多项的研究表明心脏手术病人应用抗纤溶药物能减少出血和输血,然而,安全性问题的报道越来越多,尤其是抑肽酶的应用。在安全性方面,和抑肽酶相比,赖氨酸类似物似乎副作用更少。抑肽酶:在心脏手术病人中抑肽酶是最被广泛研究的止血药物。抑肽酶所抑制的酶范围广,包括血纤维蛋白溶酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽释放酶、凝血酶蛋白激酶C和凝血因子 IX。因此,抑肽酶对凝血和炎症系统都有着复杂的作用。大量的研究证实抑肽酶能有效减少心脏手术病人的输血量。Levi 等进行了一项3212例病人的meta分析,报道和安慰剂相比,抑肽酶能明显降低心脏手术后的死亡率(比值比 0.55; 95% 可信区间 0.34-0.90)。也有报道认为抑肽酶能减少输血(相关风险 0.61; 95% 可信区间0.58-0.66),不增加死亡率、心梗和肾衰。然而,两项对CABG病人的观察研究报道,抑肽酶可能增加术后并发症和长期死亡率的风险。 Shaw 等报道了相似的结果:应用抑肽酶的病人死亡率更高,术后血肌酐水平增加更多。抗纤溶血液保护:一项针对心脏手术人群的随机、多中心、盲法、前瞻性研究(BART)报道,和TXA 或 EACA比较,应用抑肽酶组,大出血的病人更少,然而这一结果并无明显统计学意义。相反,和TXA 或 EACA相比,应用抑肽酶组具有更强的增加死亡率的趋势(分别为6.0% 比 3.9% , 4.0%),尽管未达到统计学差异,基于死亡率数据之高,这项研究提前终止。随着这些结果的公布,在2007年拜尔制药(柏林,德国)将抑肽酶退出欧洲和北美市场。有最近的进展,在Health Canada调查结果发布之后,在加拿大重新提出了抑肽酶的商业应用(http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/m ... 11/2011_124-eng.php),抑肽酶被批准用于常规冠脉再血管化手术,但不用于复杂高风险手术。然而,Karkouti等发表了一项15356例病人的队列研究,其中1017例病人应用抑肽酶,使用倾向评分方法,结果报道在高风险病人中,抑肽酶比TXA有更好地风险-效益比,因此得出结论在高风险病人中使用抑肽酶可能有利于减少术后出血和其他并发症。赖氨酸类似物:EACA和 TXA 是两种合成制剂,结合于血纤维蛋白溶酶原上的赖氨酸结合位点(纤维蛋白的结合部位) ,从而竞争性抑制血纤维蛋白溶酶原转变为血纤维蛋白溶酶,继而抑制纤溶。多项研究一致证实,和安慰剂相比,预防性应用赖氨酸类似物治疗的病人出血少、少输血,减少再次手术探查的需求。因此赖氨酸类似物推荐用于心脏手术病人以减少围术期出血风险。
>>>>纤维蛋白原
除了凝血因子XIII 和血小板,纤维蛋白原是血凝块硬度的主要决定因素。CPB期间和CPB后,血浆纤维蛋白原浓度明显降低。此外,术前和CPB后低纤维蛋白原和出血高风险相关。纤维蛋白原只存在于血管内,无血管外储存,因此在严重出血病人中,纤维蛋白原是第一个快速降低达临界值以下的凝血因子。正常纤维蛋白原浓度是200-400 mg/dL,多数输血策略推荐低于150 mg/dL时输注纤维蛋白原。Karkouti等对4606例CPB下心脏手术的病人进行单中心回顾性分析,发现术后纤维蛋白原水平低于200 mg/dL和大量的RBC (>5 u)输注有明显的相关性。给与冷凝蛋白或纤维蛋白原浓缩物能有效恢复纤维蛋白原水平。有报道给与纤维蛋白原浓缩物能有效减少心脏和主动脉手术后出血。几个研究报道在粘弹性POC检测指导下,将纤维蛋白原浓缩物作为出血的一线治疗方法,能减少异体输血,减少其他血制品的输注,并能减少血栓栓塞并发症。综上所述,在心脏或复杂主动脉手术开始就将恢复纤维蛋白原作为一线治疗似乎是很有前景的方法,能减少出血和输血量。然而判断纤维蛋白原浓缩物的有效性,还需要进一步前瞻性的研究。
>>>>重组凝血因子
血浆提取凝血因子相关的风险(病毒污染、TRALI、TACO等)促进了重组凝血因子的发展。目前,重组凝血因子的主要指征是治疗存在抗凝血因子VIII的血友病病人。因子 XIII: 因子 XIII是血凝块形成和稳定很重要的最终步骤。CPB期间和CPB后病人的因子XIII 水平明显降低,小的初步试验证实了CPB结束时应用因子XIII能减少出血和输血。然而,最近一项对409例中度风险的心脏手术病人多中心前瞻性的研究,分成接受重组因子XIII治疗的两组 (17.5 IU/kg 和 35 IU/kg)和安慰剂组,在避免输血、输血量和再次手术止血方面各组间比较并未发现明显差异。重组活化因子VIIa (rFVIIa):重组因子VIIa (rFVIIa; NovoSeven®, Novo Nordisk, Bagsvared, Denmark)最主要指征是用于治疗血友病A和存在抗凝血因子VIII抗体的病人的出血。在心脏手术中,rFVIIa主要是以超说明书使用的方式用于治疗难治性凝血功能障碍引起的大出血。在血友病病人中rFVIIa的推荐剂量是90-100 ug/kg。在心脏手术病人中,最佳剂量尚待明确。许多的研究包括几个前瞻性、安慰剂对照的研究表明,和安慰剂比较,rFVIIa的应用 (预防性或紧急治疗) 都能减少出血和输血量,减少再次探查手术。使用rFVIIa的主要风险是血栓栓塞并发症。 Levi 和 Levy 对35个超说明书使用rFVIIa治疗顽固性出血的前瞻随机对照研究作了分析报道,总的血栓栓塞不良事件发生率为 11.1%,而rFVIIa和安慰剂组比较,只有动脉血栓事件明显增高(5.5% 比 3.2%; p=0.003),尤其是在老年病人中(年龄>75 岁)。有研究提示在心脏手术病人中同时应用纤维蛋白原能增强rFVIIa的效果,提高凝血块的硬度。因此,在应用rFVIIa时,为达到最佳的止血效果,维持正常血浆纤维蛋白原浓度(200 mg/dL)非常重要。总之,rFVIIa是有效的止血剂,而据报道rFVIIa的应用增加相关的血栓形成/血栓栓塞的不良事件。因此rFVIIa应留待收益明显优于潜在的风险的情况下应用,尤其是作为顽固性凝血功能障碍引起的进行性大出血的紧急治疗用药。
>>>>逆转VitK拮抗剂所致的凝血功能障碍
凝血酶原复合浓缩物(PCCs):PCCs 是Vit K依赖性凝血因子(II, VII, IX and X) 的浓缩物,历来用于补充血友病B病人的因子 IX。PCCs含有不同浓度的因子 VII (3-factor PCCs 不含活化的因子 VII,而 4-factor PCCs 含有小剂量活化的因子 VII)。此外,更新的制剂也含有抗凝血酶III,蛋白S和蛋白C及小剂量肝素等抗凝剂以降低血栓栓塞症的风险。这些制剂的剂量通常以因子 IX的浓度为依据,各种不同制剂之间因子XI 和 II的浓度比不同。另一种 PCC是八因子旁路活性抑制剂(FEIBA)Ò (Baxter, Westlake Village, CA, USA),含有凝血酶原、因子IX 、 X 及小剂量的因子VIIa(还含有极小剂量的凝血酶、因子IXa和Xa)。FEIBA最初用于存在因子VIII抑制抗体的血友病病人,也用于逆转华法林的作用。因PCCs 和 FEIBA 认为是血液的分解成分,从而能和rFVIIa及重组蛋白一起被耶和华见证会病人所接受。和FFP相比,PCCs所需输注容量更小,从而降低了循环超负荷的风险,尤其在老年病人中。此外,应用PCCs不需要交叉配血或其他血库相关程序。再者,最近发表的数据明确证实应用PCCs,30 min内能使vit K依赖的因子快速正常化,而血浆(和Vit K)输注至少才能提高促凝水平达≥50%。几个研究在心脏手术后过量出血的情况下,对PCC 和 FFP的应用作了比较,结果报道在纠正国际标准化比例 (INR)方面,PCCs 优于 FFP,并明显减少对RBC的输注需求。与超说明书使用rFVII相反,应用 PCCs 可能和血栓症或血栓栓塞风险增加无明显相关性。然而很重要需要提醒的是在持续出血的病人中避免反复给予PCCs。
>>>>POC检测和输血策略对心血管手术预后的影响
如上所述,许多的研究证实了心脏手术期间和术后POC和输血策略的应用能减少出血和输血量。在一项8507例心脏手术病人的meta分析中,Gorlinger等报道与常规实验室凝血检测结合临床医生的判断相比较,POC检测的应用能减少出血和同种异体输血,另有报道能减少外科再探查,明显减少医疗费用。再者,几个调查研究证实利用POC检测,并将纤维蛋白原浓缩物和4-factor PCC作为一线治疗能明显改善病人预后。Weber 等做了个特别有趣的研究,对100例行复杂心血管手术的病人进行了单中心随机研究,结果报道相比于常规检测,POC的利用明显减少了同种异体输血(3比 5 u, P < 0.001)。另外,中期分析表明继发性的预后参数、综合不良事件发生率(急性肾脏损害、败血症、血栓并发症和过敏反应)、医疗费用和6个月死亡率在POC组更低。尽管该研究并没有设计以发现两组病人间死亡率的区别,但是因两组间6个月生存率的差异导致了研究的提前终止。
4结论
因CPB所致凝血功能障碍导致的过量出血是多因素而复杂的,可增加并发症、提高死亡率,进而延长ICU的滞留时间和住院时间,消耗更多的医疗资源,增加医疗费用。越来越多的数据提示,基于POC引导的个体化目标导向止血方案以及将纤维蛋白原和PCC作为一线治疗用药能减少异体输血量、减少血栓栓塞不良事件发生率、减少医疗费用、改善病人预后。然而,需要进一步的研究以发现在高风险心脏手术病人中特异而有效的治疗方法以减少出血和输血,改善病人预后。
译者所在科室简介:浙江省人民医院是浙江省规模最大的集医疗、科研、教学、预防、保健、康复、疗养的大型综合性三甲医院,是全国最年轻的省人民医院之一。目前开放床位2600余张。浙江省人民医院麻醉成立于1984年,现有医师和护士57余名,其中主任医师4名,副主任医师10余名,博士4名,硕士20余名,在读硕士研究生10余名,人员结构梯队合理,是一支年轻、充满活力的团队,技术力量雄厚。拥有中心手术间27间,配备包括麻醉深度监测仪、心排量监测仪、多种先进的可视化设备,包括超声仪、困难气道设备如纤维支气管镜、电子可视喉镜、各种软镜等,拥有多台血液自体回输装置及中心血液分析仪。各专科病种齐全,年中心手术室麻醉达35000余例,术后镇痛15000例次。主持开展大普外科、心胸外科、骨关节科、脊柱外科、神经外科、泌尿外科、妇科、产科、五官科以及口腔科等各科手术麻醉及各科疑难危重病人的抢救。其中器官移植手术麻醉(心脏移植)、冠脉搭桥术麻醉技术等均达国内一流水平。此外,还开展了各种门诊疼痛治疗和无痛诊疗工作,包括急慢性疼痛治疗、癌性疼痛、无痛人流、无痛分娩、无痛胃肠镜、神经外科、血管外科及心血管内科介入治疗的手术麻醉等。承担国自然、省自然及省科技厅、卫生厅各类课题20余项,近3年发表论文50余篇,其中SCI收录10余篇累计影响因子30分。主要学科科研发展方向5个:①围术期的精准麻醉;②围术期重要脏器功能保护研究;③术后认知功能障碍的发病机理及预防研究;④围术期血液保护研究;⑤可视化技术的研究应用包括气道管理和超声技术应用。 获批国家卫计委、省卫计委的麻醉学科住院医师规范化培训基地,也是中华医学会麻醉学分会老年人麻醉培训基地、中国医师协会麻醉医师分会麻醉培训基地和省地市级麻醉科住院医师培训基地及专业医生的进修基地,同时是浙江大学、温州医科大学、浙江中医药大学等近10院校实习基地,承担着大量的带教工作。近3年我科共接收规培、实习医师共100余名,麻醉专科进修医师10名。连续多年成功举办国家级医学继续教育学习班《气道管理的现状及进展》以及《老年患者围术期麻醉策略及风险控制新进展》,提升了学术影响力和医院影响力。
作者:Jacob Raphael美国弗吉尼亚健康系统大学麻醉科
翻译:严美娟 楼小侃 浙江省人民医院麻醉科
审校:汪 红 美国韦恩州立大学底特律医学中心麻醉科
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