加强新型长效局麻药在麻醉和镇痛中的应用研究

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加强新型长效局麻药在麻醉和镇痛中的应用研究

广州医学院附属广州市第一人民医院麻醉科   佘守章

随着现代麻醉学的迅猛进展，新型长效局麻药在麻醉和镇痛中的应用研究已成为临床麻醉工作者关注的新课题。局麻药是麻醉中最常用的药物,其主要在浸润麻醉、外周神经 (臂丛神经、颈丛神经、坐骨神经、股神经) 阻滞、蛛网膜下腔阻滞、硬膜外阻滞和椎管内镇痛中起着重要的作用。但是由于常用的局麻药--布比卡因的神经与心血管的毒性, 及其急性、致命性的心血管副反应影响着病人的安全,因此推动了新型长效局麻药的研发。罗哌卡因和左旋布比卡因是目前临床上唯一两种常用新型局麻药[1，2]。

1.加强新型长效局麻药临床应用研究的必要性

理想的临床麻醉应达到的基本要求是为各种病人提供无痛、安全、良好的手术条件,且需不良反应少,麻醉药毒性低。甲哌卡因、布比卡因与罗哌卡因的前体均在上世纪50年代合成，前两者分别作为短效和长效局麻药被临床应用,后者则在积极作临床前研究。尤其是1979 年Albright首次报道了局麻采用布比卡因及依替卡因引发心脏骤停的病例，引起了对局麻药心血管毒性的重视，其临床使用也受到了较大的限制[3]。目前尚没有完全可靠的方法能确定局麻药意外进入血管内，因此需要采取间隔时间够长、剂量逐步递增的方法使用局麻药,以避免局麻药系统性毒副反应。随着近年来局麻药中毒引起的不良反应越来越得到重视，患者在麻醉中所遭受的痛苦也逐渐引起注意，造成术后神经情绪的不稳定，并给疾病的治疗和预后带来不良影响。中枢神经系统（CNS）毒性研究中,布比卡因(8.6 mg/kg)与罗哌卡因(9.8 mg/kg)大于惊厥剂量后,狗( n=6 )的成功复苏为70%与100%;布比卡因与罗哌卡因血浆浓度为13 (µg/ml) 时电起搏的成功率分别为20%与100%,安慰剂的成功率为100%。美国FDA上世纪80年代末规定0.75%布比卡因不能用于产科麻醉。
在局麻药的研究中,Aberg 第一个报告了布比卡因镜像异构体的麻醉作用和毒性反应，认为R 型（右旋）异构体较S型（左旋）毒性更强。随后的研究证明左旋布比卡因在神经阻滞、硬膜外麻醉发挥镇痛作用的同时,能产生低血压、心动过缓、恶心呕吐、尿潴留、皮肤瘙痒等不良反应，与布比卡因相比，左旋布比卡因在麻醉作用强度、起效及作用持续时间、副反应方面无显著差异,对心脏及中枢神经系统的毒性更低[4]。左旋布比卡因的硬膜外运动阻滞最低有效浓度为 0.324%，比布比卡因运动阻滞效能稍弱,两者 EC50 比为 1.14∶1 [5]；。Alley 等研究左旋布比卡因与布比卡因重比重蛛网膜下腔麻醉时，三组4mg、8mg、12mg的麻醉效能(感觉阻滞、运动阻滞、麻醉维持时间等方面) 无显著性差异 [6]。然而在临床麻醉中局麻药的意外情况仍时有发生,如臂丛神经或颈丛神经阻滞过程中, 病人突然眼球震颤、言语不清、肌肉颤搐、低血压、呼吸抑制、惊厥、昏迷、甚至呼吸心跳停止,这是局麻药快速的注射进入血管内,局麻药中毒引起的不良反应；也有一些椎管内麻醉, 临床医生麻醉操作自我感觉很顺利, 虽没有直接损伤神经,而术后竟然出现下肢麻痹,痛觉过敏,肢体无力,让人不可“思议”。国外近年来对局麻药毒性反应的研究仍为一项重要的课题，因此加强新型长效局麻药研究是必要的。

2. 加强新型长效局麻药临床应用研究的可行性

局麻药的毒性均是通过作用于心肌的钠通道和钾通道对心脏兴奋传导系统产生剂量依赖的冲动抑制。一般情况下在蛋白结合位点未饱和前游离的局麻药浓度是较低的，但一旦蛋白结合位点饱和，游离局麻药浓度迅速上升，并产生一系列局麻药毒性。除了这个药代动力学特征外，更重要的是布比卡因选择性的心血管效应与布比卡因从钠通道缓慢分离有关。
新型长效局麻药罗哌卡因和左旋布比卡因均获得国家药品食品管理局(SFDA)的批准,已在麻醉和镇痛中广泛应用；但用于蛛网膜下腔麻醉的研究,SFDA于2005年方批准三期临床试验；2006年已由中国医学科学院北京协和医院牵头全国七家大医院参加进行“罗哌卡因蛛网膜下腔麻醉”多中心研究。作为一个参与单位之一,广州市第一人民医院对新型长效局麻药蛛网膜下腔麻醉研究得到医院伦理委员会的批准, 开展新型长效局麻药随机双盲对照研究、细致观察、详细记录、统计学处理、客观分析,得出可靠的结伦,在临床应用研究中获得许多宝贵的经验,证实了新型长效局麻药在临床麻醉和镇痛中的安全性和有效性,这样有利于选择出不同麻醉方法所需局麻药的最佳剂量,本专题中刊出多篇局麻药临床麻醉和镇痛研究论文,提供了可借鉴的经验,因此加强新型长效局麻药临床应用研究是可行的。

3. 新型长效局麻药的临床应用前景

人们亟待寻找一种神经与心血管毒性少的长效局麻药来进行局部区域阻滞，这对确保病人的安全是有极大的好处。国外近年来已有罗哌卡因和左旋布比卡因用于外周大神经(臂丛神经、坐骨神经、股神经)阻滞、硬膜外阻滞,也有蛛网膜下腔阻滞的报道[7-9]。在临床实践中酰胺类药物已较大程度取代酯类局麻药，寻找替代布比卡因的新型局麻药也是酰胺类药物。随着局麻药引起心血管毒性机理的明确，我们认识到单一镜像体药物具有更多优点。目前局麻药在临床研究中,其麻醉安全效能研究是最重要的，临床常用于评估指标包括起效时间、持续时间、感觉与运动阻滞程度、麻醉质量及EC50/ED50等。随着其实践的不断深入和经验的积累 [5,6], 新型长效局麻药临床安全效能逐渐被公认,其临床应用的前景广阔。本期邀请北京、武汉、广州等全国著名教授参加的“新型长效局麻药应用研究”专家笔谈受到广泛欢迎。相信通过此次交流讨论和系列研究论文的刊出,将会有利于促进我国医学领域新型长效局麻药临床应用进一步的规范化。为防范局麻药神经和心血管毒性反应的意外发生,我们呼吁临床医生仍须高度重视局麻药研究,采取综合措施，以提高麻醉的安全性。

参考文献

[1] Duflo F, Sautou-Miranda V, Pouyau A, ,et al .Efficacy and plasma levels of ropivacaine for children: controlled regional analgesia following lower limb surgery[J]. Br J Anaesth. 2006 ，97(2):250-254.

[2] Taboada M, Rodriguez J, Valino C ,et al .A prospective, randomized comparison between the popliteal and subgluteal approaches for continuous sciatic nerve block with stimulating catheters[J]. Anesth Analg. 2006 ，103(1):244-247

[3] Albright GA. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine [J]. Anesthesiology, 1979, 51(4): 285-287.

[4] Mannion S,Ocallaghan S,Murphy DB,et al . Tramadol as adjunct to psoas compartment block with levobupivacaine 0.5%: a randomized double-blinded study[J]. Br J Anaesth , 2005,94:352-356.

[5] 李荣胜,马武华,王心田,等.妇科硬膜外左旋与消旋布比卡因运动阻滞效能的比较[J].国际麻醉学与复苏杂志,2006,27:200-202.

[6] Alley EA,Kopacz DJ,McDonald SB, ,et al .Hyperbaric spinal levobupivacaine: a comparison to racemic bupivacaine in volunteers[J]. Anesth Analg,2002, 94: 188- 193.

[7] Mistraletti G, De La Cuadra-Fontaine JC, Asenjo FJ, et al .Comparison of analgesic methods for total knee arthroplasty: metabolic effect of exogenous glucose. Reg Anesth Pain Med. 2006 ,31(3):260-269.

[8] Christian G, Peter M, Gabriela Z, et al. Levobupivacaine versus racemic bupivacaine for spinal anesthesia[J]. Anesth Analg 2002; 94: 194-198.

[9] Fettes PD, Hocking G, Peterson MK, et al. Comparison of plain and hyperbaric solutions of ropivacaine for spinal anaesthesia[J]. Br J Anaesth, 2005;94(1):107-111.