新型长效局麻药在麻醉与神经阻滞中的研究进展

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新型长效局麻药在麻醉与神经阻滞中的研究进展

中国医学科学院北京协和医院   黄宇光

登录/注册后可看大图 局麻药的麻醉效能的评估指标之一 —— EC50/ED50 布比卡因是临床应用最为广泛的长效局麻药之一。但是，布比卡因较强的中枢及心血管毒性令人担忧。近年来新型长效局麻药罗哌卡因及左旋布比卡因的临床应用，为临床麻醉、神经阻滞和术后镇痛提供了较为理想的选择。本文旨在对罗哌卡因及左旋布比卡因在麻醉与神经阻滞中的研究进展进行综述。s                                 登录/注册后可看大图     局麻药的麻醉效能的重要评估指标——EC50/ED50，已在临床上得到了广泛的应用。 1. 新型长效局麻药麻醉效能 大量临床试验已经证实罗哌卡因与左旋布比卡因应用于麻醉安全有效，评估指标包括起效时间、持续时间、感觉与运动阻滞程度及麻醉质量等。EC50/ED50的概念被广泛用于评估局麻药的麻醉效能，从现有文献来看，局麻药浓度大于ED50时，罗哌卡因与布比卡因、左旋布比卡因用于外周神经阻滞时的效能是相同的；而当剂量较小时，比如椎管内应用，罗哌卡因的效能则相对较弱[1]。 就不同入路的臂丛神经阻滞而言，Casati[2]比较了0.5%罗哌卡因与0.5%左旋布比卡因（30ml）肌间沟臂丛阻滞行肩部开放手术的效果，结果显示：两者围术期芬太尼需要率均为34%，麻醉起效时间相比亦无显著性差异（p>0.05）。Liisanatti[3]等比较0.5%罗哌卡因和0.5%左旋布比卡因（45ml）用于腋路臂丛神经阻滞的效果，结果发现两者在手术平均镇痛时间及运动神经阻滞时间均类似。而Cline[4]等研究却发现0.5%罗哌卡因（40ml）腋路臂丛神经阻滞用于上肢手术，手术平均镇痛时间明显短于相同浓度的左旋布比卡因（10.7h vs 13.9h，p<0.05），运动神经阻滞时间亦相应较短（13.0h vs17.5h，p<0.05），此与Casati[2]和Liisanatti[3]的研究结果有所不同。 在布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因用于下肢神经的阻滞方面，Casati[2]等研究0.5%罗哌卡因与左旋布比卡因20ml用于坐骨神经阻滞的效果，结果显示两者感觉与运动阻滞的起效和持续时间均无显著差异（p>0.05），在两组中分别有2例患者需要静脉给与芬太尼完成手术。而一项比较0.5%左旋布比卡因、0.75%左旋布比卡因、0.75%罗哌卡因20ml用于坐骨神经阻滞效果的研究表明：三者起效的中位时间分别为5min（5～40）、30min（5～60）、20min（5～50）；在术后要求镇痛药的平均时间分别为18h（15～19）、16h（13～20）、13h（11～14），与0.5%左旋布比卡因组相比有显著性差异（p<0.05），其中要求曲马多辅助镇痛治疗的病人数量分别为3、8、9例，与0.5%左旋布比卡因组相比无显著性差异(p>0.05)[5]。这提示0.75%左旋布比卡因能够提供更长的麻醉作用时间，并且术后镇痛时间更长。 Peduto[6]等研究不同浓度罗哌卡因与左旋布比卡因硬膜外麻醉对下肢手术的麻醉效果，结果提示：应用0.75%罗哌卡因与0.5%左旋布比卡因15ml后，从给药开始到满足手术的平均时间分别为25min、29min；而平均运动阻滞时间分别为1.6h、1.8h，两组相比无显著性差异（p>0.05）。Gautier[7]比较了椎管内不同剂量罗哌卡因与左旋布比卡因复合舒芬太尼用于剖宫产手术的效果，结果显示：复合2.5μg舒芬太尼后，12mg罗哌卡因与8mg左旋布比卡因的有效率（感觉阻滞平面达T4）分别为87%和80%，感觉阻滞起效时间及持续时间、运动阻滞起效时间相比无显著性差异（p>0.05），而运动阻滞时间相比有显著性差异（p<0.05）。Cappelleri[8]等比较了椎管内重比重罗哌卡因与左旋布比卡因用于膝关节镜手术的效果，结果显示：7.5mg罗哌卡因与7.5mg左旋布比卡因在麻醉起效时间方面是相似的，但罗哌卡因恢复较快，相比有极显著性差异（p<0.01）；同5mg左旋布比卡因相比两者均无显著性差异（p>0.05）。Parpaglioni R[9]等人将90例剖宫产患者随机分为两组，比较罗哌卡因与左旋布比卡因鞘内应用的最低有效剂量（MLAD），结果显示：左旋布比卡因的MLAD为10.58mg(CI 95%:10.08～11.09)，而罗哌卡因的MLAD为14.22mg(CI 95%:13.67～14.77),两者的效能比为1.34。 在不同给药途径下，有资料显示左旋布比卡因造成的感觉阻滞时间有较大的差异，硬膜外给与200mg左旋布比卡因感觉阻滞时间最大为9h，而鞘内给药15mg则为6.5h，以2mg/kg剂量行臂丛阻滞时间则为17h[10],这说明左旋布比卡因具有较强的麻醉效能。 2. 新型长效局麻药用于麻醉时的耐受性 大量临床资料显示，罗哌卡因与左旋布比卡因应用于各类麻醉方式均具有良好的耐受性。罗哌卡因临床应用的浓度范围为0.125%～1.0%，约有5%的患者出现不良反应。在1661例外周神经阻滞和局部浸润麻醉中，统计发生的不良反应有低血压（32%）、恶心（17%）、呕吐（7%）、心动过缓（6%）、头痛（5%）[11]。其中，心血管不良反应的发生率与年龄有很大的相关性。不同年龄组患者应用1%罗哌卡因行硬膜外麻醉的不良反应发生率，大于60岁年龄组心动过缓发生率为58%，而40～60岁年龄组为15%，两组相比有极显著性差异（p<0.01）。同样，低血压的发生率在65岁以上的患者要远高于65岁以下[12]。左旋布比卡因临床应用的资料同样显示其具有很好的耐受性，患者鲜有心电异常或严重的中枢毒性发生，低血压的发生率仅占31%[10]。儿童（1～15岁）应用罗哌卡因及左旋布比卡因同样具有良好的耐受性，不良反应仅局限于恶心、呕吐、头痛[13]，持续时间亦较短。 就神经阻滞而言，罗哌卡因采用的剂量一般较大，但并未发现由此而引起的不良反应增加，从60个临床报道的3000例患者资料来看，意外血管内注射仅占0.2%，其中仅有一例发生惊厥，即时测得的罗哌卡因浓度为0.5mg/L，约为健康志愿者惊厥阈值（1.5mg/L）的3倍[14]。 Wank等 [15]以300mg罗哌卡因行臂丛麻醉，观察了其耐受性及药代学特点，平均最大血浆浓度Cmax为2.3mg/L，Tmax为54min，患者具有良好的耐受；而Timothy等人[16]以罗哌卡因行头皮浸润麻醉采用的剂量最大为4.38mg/kg，患者亦无不良反应出现。Hinnerk等 [17]以0.5%罗哌卡因局部浸润行斜疝修补术，采用的最大剂量达5.4mg/kg，患者具有良好的耐受性。 3. 新型长效局麻药麻醉应用的前景 一个理想的局麻药应具有起效快、感觉与运动阻滞完善、阻滞时间恰当的特点。布比卡因作为一种长效局麻药，在产科、骨科等各科麻醉得到广泛应用。作为布比卡因的异构体，罗哌卡因、左旋布比卡因虽然有理论及动物试验的证据证明具有相对较低的毒性，但现代小剂量应用局麻药的观点，很大程度上减少了局麻药毒性的发生率[18]，从而临床证据略显不足。但不应因此而忽略罗哌卡因与左旋布比卡因的优越性。患者对药物的个体差异、临床需要较大剂量局麻药及局麻药持续应用时，罗哌卡因与左旋布比卡因的优越性显得十分重要 [2]。许多随机双盲对照研究已经证实布比卡因、罗哌卡因及左旋布比卡因能够提供良好的麻醉效果，满足各类手术的需要。但目前对三者的麻醉效能、感觉与运动阻滞的异同仍存在较大的争议。在较大剂量时，罗哌卡因与布比卡因麻醉效能是类似的（例如应用于神经阻滞），而在小剂量时，罗哌卡因效能低于布比卡因和左旋布比卡因（例如应用于硬膜外及椎管内麻醉）[2]。罗哌卡因较低的脂溶性使其对运动神经阻滞强度较低，从而使患者能够尽早离床活动并缩短住院时间，因此，对于产科病人和门诊患者均具有较大的优势[19]。 总之，罗哌卡因和左旋布比卡因作为新型的长效局麻药，至今大量临床与基础研究资料均证实其临床应用的安全性和有效性。从麻醉效能看，布比卡因>左旋布比卡因>罗哌卡因，但后两者具有毒性低、时效长的特性，使其成为目前麻醉用药的重要选择，也是布比卡因较为理想的替代药物。