连庆泉：瑞芬太尼在小儿的临床应用

论坛助手 · 发表于 2013-9-3 14:30:42

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2013-9-3 14:30 上传

　　盐酸瑞芬太尼是一种人工合成的新型超短效阿片类镇痛药，具有起效迅速、镇痛效果好、作用持续时间短和可控性好等特点，是理想的静脉麻醉药，已广泛应用于成人临床麻醉。由于其药代动力学特性不同于其他阿片类药，瑞芬太尼在小儿麻醉中的使用也越来越普及。但临床应用时应综合考虑患者的生理、病理特点及其他因素，个体化用药。近年来，瑞芬太尼在小儿麻醉中的应用已逐渐成为众多学者们研究的热点，其在小儿麻醉应用的有效性和安全性正不断地被评估。

一、瑞芬太尼药理学
1. 药代动力学
瑞芬太尼体内分布容积小，血管外分布广泛，稳态时分布容积远小于其他阿片类药；再分布快，血浆与效应位点浓度达到平衡的半衰期（t1/2keo）为1.0～1.5 min。血浆浓度主要取决于输注速率而与输注时间无关。单次注射浓度达峰时间为1.5 min。
瑞芬太尼与其他常规阿片类药的结构区别在于其N-酰基端含有酯键，可被组织和血液中非特异性酯酶快速降解，且不受血浆胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）及抗胆碱酯酶药物（如新斯的明）的影响。也不干扰酯酶对其他药物的分解，如琥珀胆碱（Suxamethonium）或艾司洛尔（Esmolol）[1]。瑞芬太尼的主要代谢途径（90％）是经脱酯作用形成羧酸代谢物GR90291，即瑞芬太尼酸，GR90291同样可结合阿片受体，但其结合力仅为母体的1/（800～2000）且主要经肾脏清除；另一代谢途径为N端去烷基化形成GR94219，但所占比重很小。持续输注半衰期（context-sensitive half time）比较恒定，均为3～5 min。
瑞芬太尼由于独特的代谢方式，几乎不受肾功能改变影响。大约95％的瑞芬太尼代谢后经尿排泄，主要代谢物活性仅为瑞芬太尼的1/4600，对于中重度肾衰患者，尽管其代谢产物瑞芬太尼酸在体内蓄积，但瑞芬太尼酸基本无阿片类作用，所以临床剂量范围内瑞芬太尼的代谢基本不影响肾功能，也不受肾功能影响。
小儿瑞芬太尼药代动力学参数的影响因素众多，包括年龄、体重、体温、心肺转流术（CPB）等。
年龄显著影响瑞芬太尼代谢，不同年龄段小儿瑞芬太尼药代动力学参数明显不同。Ross等[2]对0～18岁小儿瑞芬太尼药代动力学的分组研究显示，各年龄组药物清除的半衰期相似，清除速率也与成人相似，对新生儿和婴儿组的研究显示其清除半衰期3.4～5.7 min，与年长儿比较，瑞芬太尼在该组患者中的清除速率更快，分布容积更大。张满和等[3]的研究也证实成人与小儿在药代动力学上的差异，小儿组较成年组t1/2缩短，Vd和CL升高，可能原因是：（1）小儿各器官尚未发育完全，影响药物分布，其体内很多酶活性较强，而瑞芬太尼依靠血中非特异性酯酶代谢，故小儿代谢快；（2）小儿体液总量、血容量、细胞外液与体重之比均超过成年患者，而脂肪含量少，游离药物易穿过毛细血管壁向组织扩散，药物分布容积增加；（3）较强的非特异性酯酶活性加上增大的分布容积，使瑞芬太尼在小儿的清除率升高。推荐小儿用药时应适当增加剂量。
体重是影响药代动力学参数的另一重要因素，临床上常采用总体重（TBW）或瘦体重（LBW）计算用药剂量，其中LBM由性别、体重（kg）、身高（cm）计算得出。男性LBM＝1.1×体重－128×（体重／身高）2；女性LBM＝1.07×体重－148×（体重／身高）2。Minto等[4]证实LBM与中央室清除率、中央室分布容积密切相关，V1＝5.1－0.0201×(Age－40)＋0.072×(LBM－55)，CL1＝2.6－0.0162×(Age－40)＋0.0191×(LBM－55)，并提出临床计算瑞芬太尼用药量应以LBM为佳。
CPB对瑞芬太尼的药代动力学无明显影响[5-6]，但CPB可显著影响阿芬太尼、芬太尼和舒芬太尼的药代动力学特性。温度可影响血浆和组织中非特异性酯酶活性，CPB前后的温度变化可影响瑞芬太尼的药代动力学参数[7-8]。此外，血液稀释、体外循环回路装置，特别是膜式氧合器对瑞芬太尼的吸体外循环回路装置，特别是膜式氧合器对瑞芬太尼的吸附作用，也可影响瑞芬太尼的药代动力学参数[9]。
2. 药效动力学
瑞芬太尼与μ受体的结合力最强，与κ、δ受体结合力弱，可被纳洛酮拮抗。瑞芬太尼的药效呈剂量依赖性，但止痛有封顶效应（ceiling effect）限制。其效价与芬太尼相当，是阿芬太尼的20～60倍，是舒芬太尼的1/10。不良反应与其他阿片类药相似，包括心动过缓、低血压、呼吸抑制、恶心呕吐、骨骼肌僵硬等。
二、瑞芬太尼的临床使用经验
1. 气管插管
为摸索一个合适的插管剂量，众多学者对此进行大量研究，但由于术前药的应用和诱导方法各异，所得结果相差甚大（表1）[10-19]。所幸的是在所有研究中尚没有严重低血压和心动过缓的报道。

表1. 不同研究中瑞芬太尼插管剂量的选择及方法学差异

研究	病例数及分组	年龄（岁）	术前药	诱导	芬太尼剂量	插管时间(s)	结论
Robinson 等[10]	40例，两组	2～12	阿利马嗪 (po)	异丙酚 4mg/kg	1 15μg/kg阿芬太尼	60	均插管成功，两组间无显著差异
Weber 等[11]	38例，两组	1～9	咪达唑仑和氯.胺.酮(po)	七氟醚	1 盐水	60	1μg/kg瑞芬太尼较对照组可提高插管条件（P＝0.002）
Batra 等[12]	40例，两组	5～10	哌替啶＋阿托品(im)	异丙酚 3mg/kg	2 3	100	均插管成功，3提供较好插管条件（P＝0.05）
Blair 等[13]	109例，四组	3～12	无	异丙酚 3mg/kg＋阿托品 10μg/kg	1 2 3 0.2mg/kg美维松	60	最佳剂量范围2～3μg/kg
Crawford 等[14]	64例，四组	2月～6岁	无	异丙酚 4mg/kg＋格隆溴铵 10μg/kg	1.25 1.5 1.75 2	90	ED50(1.7±0.1)μg/kg ED98(2.88±0.5)μg/kg
Morgan 等[15]	60例，两组	2～12	无	异丙酚 4mg/kg	1.25 1mg/kg琥珀胆碱	30	瑞芬太尼组中28/30第一次插管成功
Choong 等[16]	30例，两组	新生儿	无	阿托品 20μg/kg	3+盐水 2μg/kg阿芬太尼＋2mg/琥珀胆碱	30	瑞芬太尼组首次插管成功率为60%
Hume-Smith 等[17]	64例，三组	Ⅰ：0～3月 Ⅱ：4～12月 Ⅲ：1～3岁	15～20mg/kg 扑热息痛(po)	异丙酚 5mg/kg混合利多卡因格 0.2mg/kg ＋隆溴铵 10μg/kg	起始量为0.3，再根据各组前一个插管条件确定下一个病例的剂量(±1)，范围(1～6)	60	ED50(95%CI)3.1(2.5～3.8) ED95(95%CI)5.0(3.0～7.0) ED50(95%CI)3.7(2.0～5.4) ED95(95%CI)9.4(1.5～17.4) ED50(95%CI)3.0(2.1～3.9) ED95(95%CI)5.6(2.9～8.4) (μg/kg)
Verghese 等[18]	188例，四组	1～7	无	笑气/氧气 (60:40)和七氟醚	4 4 盐水盐水 (经鼻)	60	优或良好的插管调价比率分别为68.2%、37%、91.7%、23%
谢广伦等[19]	25例	4～9	阿托品 0.01mg/kg (im)	5%七氟醚	1.2,相邻剂量比值为1.2，若气管插管成功，下例采用低一级剂量；反之采用高一级剂量	60	ED50(95%CI) 0.68(0.65～0.71) (μg/kg)

2. 全麻的维持
瑞芬太尼用于小儿全麻维持的研究很多，由于不同年龄段小儿药代动力学参数存在差异[2]，故很难得到一个统一、准确的标准维持剂量。
小儿瑞芬太尼术中维持量与成人有差异，Munoz等[20-21]对3～11岁儿童的研究表明消除切皮时体动反应的瑞芬太尼输注速率儿童（0.149 µg·kg-1·min-1）几乎是成人（0.080 µg·kg-1·min-1）的两倍，这与儿童较高清除率相一致。
瑞芬太尼术中维持时血流动力学稳定，术后苏醒迅速，尤其适合择期小儿神经外科手术患者，为他们提供镇静的同时也利于一系列神经系统的检查，但仍需注意术后的镇痛问题以避免潜在的神经损伤出现。Pietrini等[22]对22例接受颅缝早闭矫正手术患儿的研究中，采用瑞芬太尼与异氟醚或七氟醚复合的麻醉方法，结果显示两组均能达到有效镇痛，术中血流动力学稳定。七氟醚组瑞芬太尼的平均输注速率为0.45 µg·kg-1·min-1，异氟醚组为0.41 µg·kg-1·min-1。七氟醚组的拔管时间为16 min，异氟醚组为13 min，术后无呼吸抑制等不良反应，但有中度躁动发生，其快速苏醒特性使得早期神经功能检查成为可能。
瑞芬太尼能减慢窦房结传导[23-24]。在心脏手术中，它能有效抑制术中的应激反应[25-26]，但有发生需要干预的心动过缓和低血压风险，尤其是接受动脉干或大动脉转位矫正手术的患儿[25]。
瑞芬太尼复合七氟醚用于中耳手术时，能产生控制性低血压，减少中耳血流，为手术创造良好条件[27]。Davis等[28]的研究表明在扁桃体和腺样体切除术中，瑞芬太尼和芬太尼分别复合七氟醚或氟烷时，0.25 µg·kg-1·min-1的瑞芬太尼同芬太尼2 µg/kg同样有效，尽管瑞芬太尼组的拔管时间更早，但总的PACU滞留时间并未减少。此外，瑞芬太尼组的术后疼痛评分更高，故采用瑞芬太尼用于术中维持时需要一个预防性的镇痛方案。
3. 短时操作的镇痛和镇静
短时诊断性和治疗性操作对麻醉的要求是镇痛效果好、苏醒迅速，有良好的可控性和安全性，瑞芬太尼所具备的药代动力学和药效学特性均能很好地满足以上要求。
Hayes等[29]发现接受腰椎穿刺的小儿，当异丙酚剂量为2 mg/kg时瑞芬太尼的最低有效剂量为（1.5±1.0）µg/kg，当异丙酚剂量为4 mg/kg时最低有效剂量下降为（0.52±1.06）µg/kg。两种剂量下均未发生低血压和操作后的恶心呕吐现象。当瑞芬太尼剂量增大时呼吸暂停的持续时间延长，当异丙酚剂量增大时苏醒时间延迟。
Reyle-Hahn等[30]对26名年龄在3～14岁小儿的支气管镜检查中，采用恒速泵注瑞芬太尼（0.05 µg·kg-1·min-1）加用单次注射异丙酚的方法为患儿提供镇静及镇痛，效果均较满意且无明显的呼吸抑制。单次注射3 mg/kg的异丙酚再以300 µg·kg-1·min-1的速度维持对于一些刺激性操作来说是足够的（如骨髓穿刺术），但是在加用瑞芬太尼（0.1 µg·kg-1·min-1）后效果更佳、苏醒更迅速，但呼吸抑制的发生率增加[31]。
Foubert等[32]对30名（1～20月）机械通气下作心导管手术的患儿，采用七氟醚和瑞芬太尼（瑞芬太尼的剂量为0.2或0.3 µg·kg-1·min-1）麻醉。其中有一例患者心动过缓接受阿托品处理，有两例需处理低血压。两组的拔管时间为7 min，均未出现术后呼吸抑制。
Tsui等[33]采用瑞芬太尼对56名（1月～11岁）接受MRI检查的患儿进行浅全麻。瑞芬太尼的平均输注速率为0.06 µg·kg-1·min-1，异丙酚为60 µg·kg-1·min-1。有7个患儿在MRI扫描时出现自主性移动，两名儿童出现短暂的低氧血症（饱和度＜90％）。平均苏醒时间为8.9 min，平均苏醒室滞留时间28.2 min。
Drover等[34]发现异丙酚2.8～3.7 µg·kg-1·min-1和瑞芬太尼0.025 µg·kg-1·min-1能为接受食道胃十二指肠内视镜检查的患儿提供良好的镇静及镇痛。增加瑞芬太尼的输注速率并不能减少异丙酚的需求，反而增加发生阿片相关不良反应的风险。另一项接受食道胃十二指肠内视镜操作小儿的研究[35]，采用异丙酚（2 mg/kg）加芬太尼（1 µg/kg）和异丙酚（2 mg/kg）加瑞芬太尼（0.5 µg/kg）的麻醉方式，结果表明瑞芬太尼组的平均苏醒时间明显短于芬太尼组：9.5±5.6 vs 16.5±10.5 min（P＝0.01），且瑞芬太尼组的异丙酚使用总量明显低于芬太尼组（P＝0.034）。呼吸暂停持续时间＞20 s和SaO2＜90％的发生率瑞芬太尼组更高（31.8％ vs 0％，P＜0.01和27.3％ vs 5.0％，P＞0.05），但24小时后的不良事件发生率瑞芬太尼组较低（P＝0.03）。
Glaisyer等[36]对21名接受肿瘤性操作患儿采用不同麻醉方法后的苏醒特性比较后发现，间断给予异丙酚、瑞芬太尼与异丙酚、笑气和七氟醚麻醉相比，苏醒室滞留时间缩短（P＝0.001）。
在短时操作中，使用异丙酚复合瑞芬太尼的麻醉方式越来越多。它们有良好的镇静、抗焦虑和镇痛效果，两者单独持续输注时效果可能更好[34]。此外，它们还有血流动力学稳定、呼吸抑制轻和苏醒迅速等特点。
4. 为ICU患儿提供镇痛和镇静
常规的阿片类药物如芬太尼、舒芬太尼等持续输注后半衰期随着输注时间增加而延长，可引起药物蓄积和拔管延迟。瑞芬太尼可能是一个理想的替代药物。
Stoppa等[37]描述了18例机械通气的新生儿（孕周＞32周），瑞芬太尼的起始输注速率为0.25 µg·kg-1·min-1，然后根据镇静评分调定。在呼吸衰竭危相后，减慢输注速率以逐渐恢复自主呼吸。平均输注时间为66.94 h，平均输注速率为0.146 µg·kg-1·min-1，加强镇痛的平均剂量为0.17 µg·kg-1·min-1。输注瑞芬太尼时心率较基础值下降20％，而血压未变。停止瑞芬太尼后的平均拔管时间为18分钟，总体上无严重不良反应。
瑞芬太尼／咪达唑仑也可为1月～9岁心脏术后机械通气的患儿提供镇痛和镇静。咪达唑仑以50 µg·kg-1·h-1固定速率输注，同时输注0.8 µg·kg-1·min-1瑞芬太尼至少60分钟，当患者肌力恢复，体温正常和血流动力学稳定时，将剂量减到0.7 µg·kg-1·min-1，然后每20分钟瑞芬太尼的输注速率减小0.1 µg·kg-1·min-1直至苏醒[38]。
20名需接受表面活性剂治疗的新生儿（28～34周）在给予0.2 mg/kg的咪达唑仑和0.19 mg/kg的吗啡或1 µg/kg瑞芬太尼后经口气管插管，再随机输注吗啡10 µg·kg-1·h-1或1 µg·kg-1·min-1瑞芬太尼。两组均能提供良好的镇静和镇痛，但吗啡组的苏醒时间和拔管时间分别是瑞芬太尼组的18.9和12.1倍[39]。
54名接受外周中心静脉置管的早产儿（平均28周），给予0.3 ml 12％蔗糖和非营养性吸允。采用疼痛评分（NIPS和PIPP）及氧饱和度和心率的测定来验证0.03 µg·kg-1·min-1瑞芬太尼的有效性和安全性。皮肤准备和进针时的疼痛评分瑞芬太尼组低于安慰剂组（5％右旋糖酐）。两组间HR、BP及RR无显著差异[40]。
Welzing等[41]对24名机械通气新生儿和婴儿的研究表明瑞芬太尼组的平均拔管时间明显短于芬太尼组（分别为80 min
vs 782.5 min，P＝0.005），但两组镇痛效果相似，血流动力学稳定、不良事件发生率低。Welzing等[42]的另一项研究同
样表明使用异丙酚和瑞芬太尼时能够提供更好拔管条件：快速恢复自主呼吸、保护性气道反射及适当水平的警觉性，拔管平均时间为（24±20）min。
三、小结与展望
目前为止，大量研究表明瑞芬太尼在小儿麻醉的应用安全、有效，优势不断凸显。但仍需更多麻醉医师及药理工作者对其进一步评估，为其在小儿麻醉中的广泛应用奠定坚实的基础。
(转自门诊杂志)

原宗宝 · 发表于 2013-9-4 12:49:21

醒的贼快，疼得要死。

chchch8888 · 发表于 2013-9-5 00:36:30

醒的贼快，疼得要死。
原宗宝发表于 2013-9-4 12:49

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复合用药。

原宗宝 · 发表于 2013-9-7 13:50:59

回复 3# chchch8888

复合点什么呢？上苏芬的话显得瑞芬太没本事了。

晴空乌云 · 发表于 2013-9-28 20:43:03

术中瑞芬，术毕前淑芬及时跟上，效果很好，很平稳。

xj911 · 发表于 2013-9-30 16:09:47

文章中------"在短时操作中，使用异丙酚复合瑞芬太尼的麻醉方式越来越多。它们有良好的镇静、抗焦虑和镇痛效果，两者单独持续输注时效果可能更好[34]。此外，它们还有血流动力学稳定、呼吸抑制轻和苏醒迅速等特点。"-------有待考证，血流动力学波动有点大，呼吸抑制有点重，也可能是我们给的方式方法有些区别吧，但是联合应用一定引起高度重视，苏醒迅速的特点还是挺突出的。

ghl0500 · 发表于 2014-3-4 16:12:13

最后可能适合门诊的手术或检查，创伤不大，术后疼痛不明显的。

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[小儿麻醉] 连庆泉：瑞芬太尼在小儿的临床应用

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