新型麻醉剂 告别副作用!

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《环球科学》2007年第7期 撰文  贝弗利·A·奥尔瑟 （Beverly A. Orser）翻译  周林文   

                               
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   经常出现在电影中的一个场景可能会让很多人心惊肉跳：一位年轻男子在接受心脏手术时，从麻醉中醒来，尽管痛不欲生，却无法呼喊，更不能动弹。更富戏剧性的情节将就此展开。悲哀的是，电影中的这个场景并非凭空捏造。据报道，在外科手术中，麻醉剂失效事件发生的几率并不低，每1000名病人中就有一至两名在全身麻醉后的手术过程中恢复知觉。在现实中，虽然麻醉剂失效只是暂时性的，但至少有一点非常明确：即便是最新的麻醉剂，也不是真正的安全无副作用。作为医学的一个分支，麻醉医学已经发展成一门成熟的学科，但相对于其他药物开发领域，在科学理解药物工作原理以及改进药效等方面，麻醉学已经掉队了。

      1846年，美国波士顿的牙科医生威廉·莫顿（William Morton）兴奋地向世人宣告：乙醚可作为麻醉剂使用！这是乙醚首次以麻醉剂的身份出现在人们面前。经过161年的发展，目前，全球每年都有上亿人使用麻醉剂。但麻醉领域最大的进步只体现在两个方面：复杂的药物输送系统以及对麻醉危险与副作用的管理策略上。大部分麻醉剂的结构和药效仍类似于它们的“祖先”。

     目前，全身麻醉剂几乎都是最强的神经活性抑制剂，甚至会影响呼吸的调节和心脏功能，稍微加大用量，麻醉剂就会变成致命毒药。因此，在使用麻醉剂时，医生必须非常谨慎。这就决定了在肺脏和心血管功能不稳定时，比如突发事件导致昏迷或在心脏手术过程中，病人只能接受低于正常用量的麻醉剂。一旦降低用量，又可能出现电影中那种短暂清醒的情况。

     在护理方面，麻醉剂有了根本性的改进，为一些复杂的外科手术奠定了基础，比如器官移植、心脏直视手术等，但它们强大的神经抑制作用仍让医生头痛不已：在外科手术中，麻醉剂的致死率比手术本身还要高！过去15年，麻醉剂直接或间接导致的的死亡率一直稳定在1/13,000,这似乎表明，麻醉学家为麻醉安全所作的努力已经到达了能力极限。然而从气管失控到记忆认知问题，现有麻醉剂还有大堆副作用尚未消除，科学家只知道这是麻醉剂作用于中枢神经系统的结果，对于确切机理，还知之甚少。

麻醉如何产生
      今天所有的全身麻醉剂都是凭经验开发出来的，麻醉效果是评价麻醉剂质量的重要指标。麻醉状态主要表现为镇静、无意识（有时也叫做催眠状态）、无躯体活动、痛觉消失以及在麻醉期间短暂失忆。通过对麻醉剂作用机制的研究，包括我们在内的很多研究小组都发现，麻醉状态的每一种表现都是相互独立的，都是麻醉剂作用于不同神经细胞的结果。

      根据这一发现，我们有望告别“乙醚时代”，开发出具有高度特异性的新一代麻醉剂——几种药物可以搭配使用，产生医生想要的效果，且不会有任何副作用。而且，这项研究的受益者不只是麻醉学，还有与麻醉相关的医疗领域，如镇静和安眠，因为它们与麻醉的生理机制有一定的相似性。

       从使用方式上看，麻醉剂可分为两大类。一是吸入式的麻醉剂，比如异氟烷（isoflurane）；另一种是静脉注射式的，比如异丙酚（propofol）。这些药物都会诱导深度睡眠。但最新麻醉剂产生的麻醉状态，更像是药理学意义上的昏迷。为了阐明麻醉的生理机制，科学家利用磁共振成像和正电子发射断层扫描技术，找到了一些与麻醉状态相关的大脑区域和神经通路。不同的部位受到麻醉剂的作用后，会产生麻醉状态的不同表现形式：药物作用于脊髓，病人就无法活动；诱导海马区（与记忆相关的大脑区域）发生改变，病人就会出现失忆症状。麻醉剂的副作用之一，就是手术之后病人的记忆有所损伤，可能与海马区受到麻醉剂的影响有关。

      意识是一个非常复杂的现象，它的特征定义至今仍是神经生物学家讨论的热点，因此在麻醉过程中，要精确地找到某一个与意识消失有关的生理结构并不容易。一种主流理论认为，意识消失是“认知解离”（cognitive unbinding）的结果，也就是说，在高级认知过程中，原本相互协作的各个大脑区域之间的联系中断了。从局部水平上看，如果把各个脑区比作电话，脑区间的神经细胞群看作电话线，全身麻醉的效果就相当于将电话线从电话上拔掉。不过，科学家也在细胞水平上研究麻醉剂是如何作用于神经细胞，阻止它们传递神经信号的。

     几乎整个20世纪，科学家普遍认为麻醉剂的作用机制是破坏神经细胞膜上的脂质成分。大多数麻醉剂都很容易溶解于脂类物质，而这些药物的结构却千差万别：有些是惰性气体，有些则是复杂的类固醇。它们在物理和化学性质上的巨大差别，让科学家产生了错觉，认为麻醉剂是以非特异性的方式抑制神经功能（即不是只针对某一类细胞或蛋白的作用方式）。但最近几年的研究却得出了相反的结论：科学家发现麻醉剂会与神经细胞表面的特异蛋白质受体相互作用。“受体家族”有多个成员，它们在中枢神经系统的不同区域发挥作用。因此，神经细胞表面的受体类型决定了它们会受到哪种麻醉剂的影响。

     目前，科学家的主要任务是将现有麻醉剂的作用目标与受体类型一一对应起来，阐明药物是如何与受体反应，如何改变细胞的功能引发麻醉状态，又是如何产生医生不想看到的副作用的。

结构不同，效果不同
      在神经细胞表面，科学家已经发现了多种受体蛋白，但在麻醉研究领域，最受关注的是那些能被天然神经递质（neurotransmitter）激活的受体，因为它们调节着神经“电话线”上的信号传递。顾名思义，神经递质分子在神经细胞之间的连接点（即突触，synapses）上传递信号。它们传递信号的过程是从突触前神经细胞（presynaptic neuron）出发，穿过一个微小的间隙，结合到突触后神经细胞膜的受体上。当有足够多的神经递质激活适当的受体，突触后神经细胞膜就会产生一个电位（electrical potential），传递到下一个神经细胞。在中枢神经系统，有很多神经递质都有这样的作用，它们受到了广泛的研究，谷氨酸（glutamate）、血清素(serotonin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)和乙酰胆碱(acetylcholine)便是其中的几个“代表”。

                               
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      不过在麻醉研究中，一种叫做γ－氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，缩写为GABA）的神经递质因为能阻断神经细胞间的信息交流而备受关注。GABA是一种抑制性神经递质，能削弱神经细胞对（来自其他神经细胞的）兴奋信号的反应能力，维持神经系统的总体平衡。因此，科学家认为，GABA在麻醉剂发挥作用的过程中扮演着核心角色。
实际上，在突触后神经细胞上，大部分与GABA相互作用的受体都属于配体门控离子通道（ligand-gated ion channels）。GABA就是一种“配体”，当它与受体结合时，受体的结构会发生变化，暂时性地打开一个通道，让阴离子进入细胞。细胞内的离子浓度逐渐增加，一个负电位随之产生，从而阻止细胞制造兴奋性电脉冲。

      GABA的受体中，有一类叫做A亚型，缩写为GABAA。它被认为是麻醉剂的主要作用目标，同时也是一些镇静安眠药的作用目标，其中最著名的镇静安眠药是苯二杂（benzodiazepine）类药物，比如“安定”（Valium）。浓度很低时，苯二氮杂可以加强GABAA受体的功能，这一点很容易用实验证实，因为能阻碍苯二氮杂与GABAA受体结合的药物，可以迅速减弱这些药物的作用。

      遗憾的是，没有类似的药物可以影响全身麻醉剂的作用效果，因此，科学家只能从其他方面寻找它们的目标受体。他们运用切片技术，研究了大脑不同区域和生长在培养基中的神经细胞，在突触后神经细胞上发现一个重要现象：通常情况下，GABAA受体产生的电流转瞬即逝，但静脉注射和吸入式的麻醉剂都可以延长电流的持续时间。

      一般认为，麻醉剂可以结合在GABAA受体蛋白的缝隙上，或者附着在特定氨基酸上，此外还能延长离子通道的开放时间，延长与受体结合的GABA分子的抑制效应，这些作用都能增强GABAA受体的功能。另外，如果麻醉剂的浓度超过一定的限度，甚至不需要GABA分子的参与，就能单独激活GABA受体。

      然而，很多神经细胞都具有GABAA受体，科学家无法理解的是，麻醉剂怎样针对不同的脑区，产生不同的影响。过去10年的研究表明，在结构和药理学上，并非所有的GABAA受体都是一样的。GABAA受体是一个复合体，由5个蛋白质单元组成，它们可以搭配成不同的受体类型。哺乳动物中，至少有19种GABAA受体的蛋白质单元，而每一种蛋白质单元又有不同的类型，所以这些单元能组合成大量的、互不相同的受体。不过，在神经细胞中，最常见的单元是α、β和γ。事实上，大多数GABAA受体都由两个α单元，两个β单元和一个γ单元组成。有时，γ单元会被δ或ε单元替代，具体被哪个单元替代，则取决于受体所在的脑区。GABAA受体的单元组成会显著改变它的药理学特性：只要有一个单元不同，受体就可能无法与某种麻醉剂发生相互作用，或者反应方式会急剧改变。

      不同的脑区，不同的GABAA受体占据主导地位。所以，检测麻醉剂与不同脑区目标受体的作用方式，科学家就能知道麻醉剂在中枢神经系统的不同部位是如何产生不同效果的。

jiale

还是不清楚不明白的