右美托嘧啶（艾贝宁）的临床应用

esckun

麻醉科现在开始使用右美托嘧啶这种新药了，大家都用吗，可以讨论一下使用心得~~

下面贴一些关于右美托嘧啶的一些资料：
盐酸右美托嘧啶　　盐酸右美托嘧啶是α2-肾上腺素受体激动剂，其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。

　　分子式：C13H16N2·HCl

　　分子量：236.7

　　【原料药生产厂家】山东宏富达医药化工有限公司

　　【药品名称】

　　通用名称：盐酸右美托嘧啶注射液

　　商品名称：

　　英文名称：Dexmedetomidine Hydrochloride Injection

　　汉语拼音：Yansuan Youmeituomiding Zhusheye

　　【成份】

　　本品主要成份为盐酸右美托嘧啶，其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。

　　分子式：C13H16N2·HCl

　　分子量：236.7

　　本品辅料为氯化钠。

　　【性状】

　　本品为无色或几乎无色的澄明液体。

　　【适应症】

　　用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。

　　【规格】

　　2ml∶200ug(按右美托咪定计)

　　【用法用量】

　　成人剂量：配成4ug /ml浓度以1ug/kg剂量缓慢静注，输注时间超过10分钟。

　　本品在给药前必须用0.9%的氯化钠溶液稀释达浓度4ug /ml，可取出2mL本品加入48ml0.9%的氯化钠注射液中形成总的50ml溶液，轻轻摇动使均匀混合。操作过程中必须始终维持严格的无菌技术。

　　一般地，静脉用药前应该肉眼检查药品有无颗粒物质和颜色是否改变。

　　剂量调整：

　　由于可能的药效学相互作用，当本品与其他麻醉剂、镇静剂、安眠药或阿片类药物同时给药时可能需要减少给药剂量(见药物相互作用)。

　　肝、肾功能损伤的患者和老年患者可能需要考虑减少给药剂量。

　　药品相容性：

　　因为物理相容性尚不确定，本品不应与血液或血浆通过同一静脉导管同时给予。当本品与以下药物同时给予时显示不相容：两性霉素B，地西泮。

　　当本品与以下静脉液体和药物同时给予时已经显示了相容性：0.9%的氯化钠水溶液，5%的葡萄糖水溶液。

　　已经证实一些类型的天然橡胶可能吸收本品，建议使用合成的或有涂层的橡胶垫给药装置。

　　【不良反应】

　　由于临床试验是在多种不同情况下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物进行直接比较，而且可能无法反映实际临床应用中观察到的不良反应情况。

　　国外研究报道使用盐酸右美托咪定注射液与以下严重不良反应有关：

　　l         低血压、心动过缓及窦性停搏(见注意事项)

　　l         暂时性高血压 (见注意事项)

　　国外研究报道与治疗相关的发生率大于2%的最常见不良反应为低血压、心动过缓及口干。

　　以下(包括上市后情况)为国外临床研究中发生的不良反应情况：

　　重症监护室(ICU)的镇静

　　不良反应信息来源于重症监护室的1007例患者接受持续输注盐酸右美托咪定注射液(Precedex)镇静的试验。平均总剂量为7.4 ug /kg (范围: 0.8~84.1)，每小时平均剂量为0.5 ug /kg/hr (范围: 0.1~6.0)，平均输注时间为15.9小时 (范围: 0.2~157.2)。试验人群在17至88岁之间，43%≥65岁，男性占77%，93%为高加索人。表1为发生率>2%的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。

　　表1:发生率>2%的不良反应——重症监护室镇静的受试人群

　　

身体系统/ 　　不良反应	Precedex 　　全部治疗 　　N = 1007	Precedex 　　随机治疗 　　N = 798	安慰剂 　　N = 400	丙泊酚 　　N = 188
n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
血管方面 　　低血压 　　高血压	248 (25%) 　　123 (12%)	191 (24%) 　　101 (13%)	48 (12%) 　　76 (19%)	25 (13%) 　　7 (4%)
胃肠道反应 　　恶心 　　口干 　　呕吐	90 (9%) 　　35 (4%) 　　34 (3%)	73 (9%) 　　22 (3%) 　　26 (3%)	36 (9%) 　　4 (1%) 　　21 (5%)	20 (11%) 　　1 (1%) 　　6 (3%)
心脏方面 　　心动过缓 　　心房颤动 　　心动过速 　　窦性心动过速 　　室性心动过速	52 (5%) 　　44 (4%) 　　20 (2%) 　　6 (1%) 　　4 (0%)	36 (5%) 　　37 (5%) 　　15 (2%) 　　6 (1%) 　　4 (1%)	10 (3%) 　　13 (3%) 　　17 (4%) 　　2 (1%) 　　3 (1%)	0 　　14 (7%) 　　2 (1%) 　　4 (2%) 　　9 (5%)
全身性及给药部位症状 　　发热 　　高烧 　　寒战 　　外周性水肿	35 (4%) 　　19 (2%) 　　17 (2%) 　　4 (0%)	31 (4%) 　　16 (2%) 　　14 (2%) 　　2 (0%)	15 (4%) 　　12 (3%) 　　13 (3%) 　　2 (1%)	8 (4%) 　　0 　　4 (2%) 　　4 (2%)
代谢及营养障碍 　　血容量减少 　　高血糖 　　低血钙 　　酸中毒	31 (3%) 　　17 (2%) 　　7 (1%) 　　6 (1%)	22 (3%) 　　15 (2%) 　　7 (1%) 　　5 (1%)	9 (2%) 　　7 (2%) 　　0 　　4 (1%)	9 (5%) 　　5 (3%) 　　4 (2%) 　　4 (2%)
呼吸、胸部及纵隔障碍 　　肺不张 　　胸膜渗漏 　　缺氧 　　肺水肿 　　喘鸣	29 (3%) 　　23 (2%) 　　16 (2%) 　　9 (1%) 　　4 (0%)	23 (3%) 　　16 (2%) 　　13 (2%) 　　9 (1%) 　　4 (1%)	13 (3%) 　　4 (1%) 　　8 (2%) 　　3 (1%) 　　1 (0%)	12 (6%) 　　12 (6%) 　　5 (3%) 　　5 (3%) 　　4 (2%)
精神症状 　　激越	20 (2%)	16 (2%)	11 (3%)	1 (1%)
血液及淋巴系统障碍 　　贫血	19 (2%)	18 (2%)	7 (2%)	4 (2%)
损伤、中毒及并发症 　　给药后出血	15 (2%)	13 (2%)	10 (3%)	7 (4%)
观察 　　排尿量减少	6 (1%)	6 (1%)	0	4 (2%)

　　程序镇静：

　　不良反应信息源自于两项程序镇静的试验，这两项试验中共有318例患者接受了盐酸右美托咪定注射液(Precedex)治疗。平均总剂量为1.6 ug /kg (范围: 0.5~6.7)，每小时平均剂量为1.3 ug /kg/hr (范围: 0.3~6.1)，平均输注时间为1.5小时 (范围: 0.1~6.2)。试验人群在18至93岁之间，30%的患者≥65岁，男性占52%，61%为高加索人。

　　表2为发生率>2%的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。表的脚注为生命体征指标报告为不良反应的预先设定标准。两项试验中患者呼吸速率下降和缺氧的发生率在Precedex给药组和对照组均相似。

　　表2:发生率>2%的不良反应——程序镇静的受试人群

　　

身体系统/ 　　不良反应	Precedex 　　N = 318	安慰剂 　　N = 113
n (%)	n (%)
血管方面 　　低血压1 　　高血压	173 (54%) 　　41 (13%)	34 (30%) 　　27 (24%)
呼吸、胸部及纵隔障碍 　　呼吸抑制5 　　缺氧 　　呼吸缓慢	117 (37%) 　　7 (2%) 　　5 (2%)	36 (32%) 　　3 (3%) 　　5 (4%)
心脏方面 　　心动过缓3 　　心动过速4	45 (14%) 　　17 (5%)	4 (4%) 　　19 (17%)
胃肠道反应 　　恶心 　　口干	10 (3%) 　　8 (3%)	2 (2%) 　　1 (1%)

　　1、低血压的绝对和相对定义为：收缩压<80 mmHg 或比试验药物输注前值低30%以下，或舒张压<50 mmHg。

　　2、高血压的绝对和相对定义为：收缩压>180 mmHg或比试验药物输注前值高30%以上，或舒张压>100 mmHg。

　　3、心动过缓的绝对和相对定义为每分钟心跳次数<40或比输注前值低30%以下。

　　4、心动过速的绝对和相对定义为每分钟心跳次数>120或比输注前值高30%以上。

　　5、呼吸抑制的绝对和相对定义为呼吸频率<每分钟8次或比基线下降了25%以上。

　　6、缺氧的绝对和相对定义为SpO2 <90%或比基线减少了10%。

　　上市后情况：

　　下列不良反应是盐酸右美托咪定注射液(Precedex)获准上市后观察到的。由于这些不良反应是由样本人数尚不明确的用药人群自发报告的，因此不能确切的估计其发生频率或确定不良反应与药物的因果关系。

　　低血压和心动过缓是Precedex 获准上市后最常见的不良反应。

　　表3: Precedex上市后出现的不良反应

　　

身体系统	首选项
全身	发热、高烧、血容量减少、浅麻醉、疼痛、僵硬
心血管系统(总体情况)	血压波动、心脏病、高血压、低血压、心肌梗塞
中枢及外周神经系统	头晕、头痛、神经痛、神经炎、言语障碍、抽搐
胃肠道系统	腹痛、腹泻、呕吐、恶心
心率和节律障碍	心律不齐、室律不齐、心动过缓、缺氧、房室传导阻滞、心跳停止、期外收缩、心房纤维颤动、心脏传导阻滞、T波倒置、心动过速、室上性心动过速、室性心动过速
肝胆系统病症	γ-谷氨酰转肽酶增加、肝功能异常、血胆红素过多、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶
代谢及营养障碍	酸中毒、呼吸性酸中毒、高钾血症、碱性磷酸酯酶增加、口渴、低血糖
精神症状	激越、混乱、妄想、幻觉、幻想
红细胞异常	贫血
肾脏疾病	血液尿素氮增加、少尿
呼吸系统	呼吸暂停、支气管痉挛、呼吸困难、高碳酸血症、通气不足、缺氧、肺充血
皮肤及附属器	出汗增加
血管	出血
视觉障碍	闪光幻觉、视觉异常

　　【禁忌】

　　对本品及其成份过敏者禁用。

　　【注意事项】

　　本品只能由专业人士在具备医疗监护设备的条件下使用。由于本品的已知药理作用，患者输注本品时应该进行连续监测。

　　低血压、心动过缓和窦性停搏

　　有报道迷走神经张力高的或不同给药方式(如快速静脉注射或推注)的健康青年志愿者给予本品后发生临床明显的心动过缓和窦性停搏。

　　有报道血压过低和心动过缓与本品灌输有关。如果需要医药救治，治疗可能包括减少或停止本品输注，增加静脉液体的流速，抬高下肢，以及使用升高血压的药物。因为本品有可能加剧迷走神经刺激引起的心动过缓，临床医生应该做好干预的准备。应该考虑静脉给予抗胆碱能药物(例如，格隆溴铵、阿托品)来减轻迷走神经的紧张性。在临床试验中，阿托品或格隆溴铵在治疗本品引起的大多数心动过缓事件中有效。然而，在一些有明显的心血管功能不良的患者中，要求更进一步的急救手段。

　　当对有晚期心脏传导阻滞和/或严重的心室功能不全的患者给予本品时应该小心谨慎。因为本品降低了交感神经系统活性，在血容量过低、糖尿病或慢性高血压以及老年患者中可能预期会发生更多的血压过低和/或心动过缓。

　　当给予其他血管扩张剂或负性频率作用药物时，同时给予本品可能有附加的药效影响，应该谨慎给药。

　　暂时性高血压

　　出现暂时性高血压主要在负荷剂量期间观察到，与本品的外围血管收缩作用有关。暂时性高血压通常不需要治疗，然而降低负荷输注速度可能是理想的。

　　觉醒力

　　一些给予本品的患者当受到刺激时可观察到是觉醒的和警觉的。在没有其他临床体征和症状的情况下，仅此一项不应该被认为是缺乏疗效的证据。

　　停药症状

　　重症监护室的镇静：如果本品给药超过24小时并且突然停止，可能导致与报道的另一种α2肾上腺素药可乐定相似的停药症状。这些症状包括紧张、激动和头疼，伴随或跟随着血压迅速的升高和血浆中儿茶酚胺浓度的升高。

　　程序镇静：短期输注本品(<6小时)停药后未出现停药症状。

　　肝脏损伤

　　由于右美托咪定的清除率随着肝脏损伤的严重程度下降，对于肝脏功能损伤的患者应该考虑降低剂量。

　　依赖性

　　右美托咪定在人体中的潜在依赖性还没有研究。然而，由于在啮齿动物和灵长类动物中的研究已经证明右美托咪定与可乐定具有相似的药理学作用，突然中止本品可能产生可乐定样的停药症状。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　在孕妇未进行充分良好的临床研究。右美托咪定只有在潜在的好处大于对胎儿潜在的危险时才可以在孕妇使用。

　　本品对待产和生产孕妇的安全性尚未研究。因此，在待产和生产期间包括剖腹产术时不推荐本品。

　　尚不知道本品是否分泌到人乳中。放射性同位素示踪的右美托咪定皮下给予哺乳的雌鼠后在乳汁中分泌。因为许多药物在人乳中分泌，哺乳期妇女应当慎用本品。

　　【儿童用药】

　　本品在18岁以下的儿童患者的安全性和有效性尚不明确。因此，本品不推荐用于这些人群。

　　【老年用药】

　　已知右美托咪定主要通过肾脏排泄，该药在肾功能损伤的病人中发生不良反应的危险性更大。年老的病人肾功能降低，因此对年老的病人应当谨慎选择剂量，并且监测肾脏功能可能是有用的。

　　国外临床研究中，重症监护室镇静试验中共有729例患者≥65岁，200例患者≥75岁。65岁以上患者中，给本品后心动过缓和低血压的发生率较高。因此65岁以上患者使用本品时需考虑降低剂量。 程序镇静的临床试验中共有131例患者≥65岁，47例患者≥75岁。低血压的发生率65岁或以上为72%、75岁或以上为74%，65岁以上患者为47%。因此65岁以上患者使用本品时应当减少负荷剂量，建议以0.5mg /kg，输注10分钟以上。

　　【药物相互作用】

　　麻醉剂/镇静剂/催眠药/阿片类

　　同时给予本品和麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类可能导致药物作用的增强。国外研究报道已经确定了盐酸右美托咪定与七氟烷、异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑的影响。右美托咪定和异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑之间没有药动学相互作用。然而，由于可能的药效学相互作用，当同时给予本品时，可能要求降低本品或伴随的麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类药物的剂量。

　　神经肌肉的阻断

　　在一项对于10个健康志愿者的国外研究中，盐酸右美托咪定给药45分钟，血浆浓度为1ng/mL时没有导致与罗库溴铵给药相关的神经肌肉阻断程度的临床明显增加。

　　【药物过量】

　　国外资料显示：在一项耐受性临床研究中，对健康志愿者给予盐酸右美托咪定剂量达到或超过了0.2~ 0.7 ug /kg/hr，达到的最大血浆浓度大约是治疗范围上限的13倍。在达到最高剂量的两个受试者中观察到的最显著的影响是一度房室传导阻滞和二度心脏传导阻滞，随后房室传导阻滞和心脏传导阻滞在一分钟内自然消除，未发现血液动力学的影响。

　　在重症监护病房的镇静研究中5例患者过量接受了盐酸右美托咪定。这些患者中2例没有症状报告；一例患者接受了2 ug /kg 负荷剂量10分钟(推荐负荷剂量的两倍)，一例患者接受了0.8  ug /kg/hr的维持输注剂量。其他两例接受2 ug /kg 负荷剂量10分钟的患者出现心动过缓和/或低血压。一例接受推注未稀释的盐酸右美托咪定负荷剂量(19.4ug /kg)的患者出现心跳停止，并得到成功救治。

　　【药理毒理】

　　药理作用

　　右美托咪定是一种相对选择性a2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。动物缓慢静脉输注右美托咪定10~300ug/kg时可见对a2-肾上腺素受体的选择性作用，但在较高剂量下(&sup3;1000mg/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时对a1和a2-受体均有作用。

　　毒理研究

　　遗传毒性

　　右美托咪定Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性:大鼠S9代谢活化条件下的体外人体淋巴细胞染色体畸变试验、NMRI小鼠的体内微核试验为阳性，但在有或无S9代谢活化条件下的体外人体淋巴细胞染色体畸变试验、CD1小鼠的体内微核试验结果为阴性。

　　生殖毒性

　　雄性或雌性大鼠自交配前分别10周和3周直至交配期间，每日皮下注射给予右美托咪定剂量高达54mg/kg(根据mg/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量)未见对生育力的影响。

　　大鼠妊娠第5-16天皮下注射给予右美托咪定剂量高达200mg/kg、家兔妊娠第6-18天皮下注射剂量高达96mg/kg，未见致畸作用。根据mg/m2计算，大鼠剂量相当于最大推荐人体静脉注射给药剂量的2倍；根据血浆药物AUC值，家兔的暴露量与最大推荐人体静脉注射给药剂量下的暴露量相似。大鼠在剂量为200mg/kg时可见胎仔毒性，表现为着床后丢失增加，存活幼仔数减少。无影响剂量为20mg/kg(根据mg/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量)。

　　大鼠自妊娠第16天至哺乳期间皮下注射给予右美托咪定，在剂量为8、32mg/kg(根据mg/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量)时导致幼仔体重减轻，32mg/kg剂量组幼仔可见运动功能发育迟滞。32 mg/kg剂量组F2代还可见胚胎与胎仔毒性。2mg/kg剂量下未见上述毒性。

　　妊娠大鼠皮下注射给予放射性标记的右美托咪定，可见胎盘转运。

　　【药代动力学】

　　国外研究资料显示：在健康志愿者(N=10)的研究中，当静脉输注剂量范围为0.2~0.7ug /kg/hr时，呼吸率和氧饱和度保持在正常范围内，未见呼吸抑制。

　　静脉输注后，右美托咪定的药代动力学参数如下：快速分布相的分布半衰期(t1/2)大约为6分钟；终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时；稳态分布容积(Vss)大约为118升。清除率大约为39L/h。评价清除率的平均体重为72kg。

　　静脉输注本品0.2~0.7ug/kg/hr直到24小时右美托咪定呈现线性动力学。表4列出了(在接受适当的负荷剂量后)分别持续12和24小时输注盐酸右美托咪定0.17ug/kg/hr(目标浓度为0.3ng/mL)、24小时输注0.33ug/kg/hr(目标浓度为0.6ng/mL)和24小时输注0.70ug/kg/hr(目标浓度为1.25ng/mL)后的主要药代动力学参数。

　　表4. 药代动力学参数Mean±SD

参数	负荷输注(min)/总输注时间(hrs)
10min/12hrs	10min/24hrs	10min/24hrs	35min/24hrs
右美托咪定的目标浓度(ng/mL)和剂量(mg/kg/hr)
0.3/0.17	0.3/0.17	0.6/0.33	1.25/0.70
t1/2 *,  h	1.78±0.30	2.22±0.59	2.23±0.21	2.50±0.61
CL,  L/h	46.3±8.3	43.1±6.5	35.3±6.8	36.5±7.5
Vss,   L	88.7±22.9	102.4±20.3	93.6±17.0	99.6±17.8
Avg Css#, ng/mL	0.27±0.05	0.27±0.05	0.67±0.10	1.37±0.20

　　* 作为调和平均值和伪拟标准差。

　　# Avg Css=右美托咪定的平均稳态浓度。(12小时输注的2.5~9小时取样，24小时输注的2.5~18小时取样)。

　　分布：

　　右美托咪定的稳态分布容积(Vss)大约为118升。在正常健康男性和女性志愿者的血浆中对右美托咪定的蛋白结合进行了评价。在不同的浓度试验中其平均蛋白结合率为94%；男性和女性的蛋白结合率相似。与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的功能明显下降。

　　体外研究观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定取代的可能，结果表明没有药物的蛋白结合似乎被右美托咪定明显取代。

　　代谢：

　　右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是：直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用(主要由CYP2A6介导)产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；右美托咪定N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。

　　清除：

　　右美托咪定的终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时，清除率大约为39L/h。质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后平均95%的放射活性物质从尿中回收，4%在粪便中。尿中可以检测到右美托咪定原形。输注本品后24小时内大约85%的放射活性物质从尿中排出。尿中排出的放射活性物质分段分离证实为N-葡萄苷酸化产物占34%。另外，脂肪羟基化作用产物3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧酸右美托咪定大约占14%。右美托咪定N-甲基化产生的3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定大约占18%。N-甲基代谢产物本身是次要循环成分，在尿中未检测到。大约28%的尿代谢物未被识别。

　　性别：

　　右美托咪定的药代动力学未观察到性别差异。

　　老年患者：

　　右美托咪定的药代动力学特性不随年龄而改变。年轻(18~40岁)、中年(41~65岁)和老年(>65岁)受试者中右美托咪定的药代动力学无差异。

　　儿科患者：

　　右美托咪定在儿科患者的药代动力学特性未被研究。

　　肝功能损伤：

　　在不同程度肝功能损伤受试者(Child-Pugh分类A、B或C)，右美托咪定的清除率值比健康受试者低。轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试者的74%、64%和53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的59%、51%和32%。

　　尽管本品给药需达到效果，但是肝功能损伤患者或许需要考虑减少给药剂量(见用法用量、注意事项)。

　　肾功能损伤：

　　严重肾功能损伤受试者(肌酐清除率：<30mL/min)右美托咪定的药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL和Vss) 与健康受试者相比无明显差异。但是，肾功能损伤患者右美托咪定代谢物的药代动力学未被评价。因为大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输注很可能造成代谢物蓄积(见用法用量)。

　　【贮藏】遮光密闭，常温（10-30℃）保存。

　　【包装】西林瓶包装。5瓶/盒；10瓶/盒。

　　【有效期】18个月。

　　【执行标准】YBH06092009

　　【批准文号】国药准字H20090248

　　盐酸右美托嘧啶注射液是由Orion Pharma（芬兰）公司和Abott（美国）公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。本品上市剂型为注射剂，2mL透明小瓶或透明安瓿装，游离碱浓度为0.1mg/mL。

　　盐酸右美托咪定注射液在国外已经上市，我国也已生产，现江苏新晨医药有限公司正在销售这一药品。

　　右美托咪定为美托咪定的活性右旋异构体，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，对α2-肾上腺素受体是可乐定的8倍。

　　在介导本品的主要药理和治疗效应中，α2A受体亚型起着重要作用，α2A受体存在于突触前和突触后，主要涉及抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋。本品通过激动突触前膜α2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并终止了疼痛信号的传导；通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静及焦虑缓解。本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。

　　本品在美国应用5年多的临床经验表明，盐酸右美托咪定可产生稳定的镇定和觉醒作用，对重症病人的生理及心理方面的需求有独特的协同作用，可明显减少诱导麻醉所需的麻醉剂用量；术前给予本品可减少术前和术后的阿片或非阿片类止痛剂的用量，这一特性对于麻醉和重症监护有重要的意义；还可以促进儿茶酚胺血流动力学的稳定性，有效减轻气管插管、手术应激和麻醉及恢复早期血流动力学应答。

chessneo

刚刚应用，经验不多，在此学习了。
应用的过程中，发现在对全麻的患者苏醒过程中，少见有躁动的。个人感觉很不错。

esckun

诱导时可以用右旋美托咪啶，1ug/kg，10min慢推，像这种情况下，还用在符合propofol或者Etomidate吗？他们的作用都是可以镇静的，是不是要考虑诱导时间问题所以会加用propofol或者Etomidate？还有像这种可以书中唤醒的右美托嘧啶，如果不使用像propofol，插管时患者不会醒过来吧？那时有肌松作用，挺恐怖啊。

286236113

老板给的课题就是这个啊  无敌了  无语了~~~:'(

286236113

回复 3# esckun


   
老板给的课题就是这个啊  无敌了  无语了~~~

华西小卒

转自山东麻醉论坛  rjjyjs翻译的右美托咪定与心跳骤停 http://www.asaqc.net/bbs/topic.cgi?forum=5&topic=869

右美托嘧啶与心跳骤停

右美托咪定是alpha2受体激动剂，作用于中枢及外周突触前/后alpha2受体,具有复杂的心血管效应。心动过缓、低血压是其常见的不良作用[1]，患者一般可以耐受，通过输入液体和阿托品予以纠正。严重者发生窦性停搏，但时间短暂，停用右美托咪定或经处理后（阿托品、心脏按压）可缓解，术后患者无并发症[2,3]。右美托咪定很少导致严重的左心室功能障碍和心源性休克，但在应用右美托咪定的同时应用负性变力性或变时性药物、患者具有因遗传因素导致的特异质反应、有潜在心脏疾病或存在心脏停搏危险因素时都可能引起心跳骤停。本文共总结了八篇与右美托咪定有关的心跳停搏/骤停文献，另有一篇与右美托咪定有关的心跳骤停病例报道[4]（作者认为心跳骤停与血管紧张素转换酶抑制剂有直接关系，而编辑则将其归因于丙泊酚与右美托咪定对心脏的协同抑制作用[5]）未列入讨论。希望本综述能为临床医师在应用右美托咪定的过程中提供参考，警惕其严重并发症的发生。

【关键词】右美托咪定；心动过缓；心跳骤停

文献一[6]：

患者，女，52岁，体重60kg，两月前诊断为肌无力，症状轻微，包括偶发复视和轻度上肢无力，服用吡啶斯的明（120mg，tid）后部分症状消失。患者经常体育锻炼，每周3-4次。术前CT扫描示前纵隔肿瘤（提示胸腺瘤）并在右肺下叶发现两个低密度影，无其他疾病。肺功能检测正常，心电图检查：窦性心律，60次/分。拟行胸腺切除并肺组织取活检手术。手术当日患者常规服用吡啶斯的明，静脉穿刺置管后进入手术室，行常规监测。基础生命体征：血压130/65mmHg;心率78次/分，SPO2100%。胸6-7椎间隙硬膜外穿刺置管用于术后镇痛，穿刺期间患者紧张，经静脉给与咪达唑仑，每次以2mg的剂量递增，穿刺完毕共给予10mg，但患始终保持清醒、焦虑。穿刺成功后给予2%利多卡因3ml(复合肾上腺素150μg)作为试验剂量，胸部出现麻醉平面，血压、心率及运动功能无变化。此时生命体征：血压133/72mmHg，心率75次/分，SPO2100%。术中硬膜外未给予任何药物。桡动脉穿刺置管成功后给予右美托咪定，负荷剂量1μg/kg，输注10分钟，随即以0.2μg /kg/h持续输注维持。输注开始表现为血压暂时升高(145/78 mmHg)，心率降至48次/分。以芬太尼250μg，丙泊酚200mg行全身麻醉诱导，未用肌松药。麻醉诱导及气管插管时患者生命体征稳定，心率46–50次/分。麻醉期间吸入纯氧并0.7–0.9%异氟醚、输注右美托咪定维持麻醉。自手术开始患者血压就稳定在100–105/50–55 mmHg，在牵拉闭合胸骨时心率降至30次/分，随即给予阿托品0.5mg，无效，随后即发生心跳停搏。马上给予胸内心脏按压、静脉推注肾上腺素300μg，血压恢复迅速，心跳停搏的时间不超过2分钟。停止输注右美托咪定，手术顺利进行。血压维持在100–110/50–60 mmHg, 心率50–60次/分。手术结束，患者苏醒并拔除气管导管。患者在术后第四天出院，未发现神经系统损害。

文献二[7]

患者，女，76岁。有高血压、高血脂、非胰岛素依赖型糖尿病、慢性房颤病。无明确药物过敏史及麻醉药不良反应病史。家族史不详，否认家族成员有心跳骤停或药物不良反应病史。2003年因心动过缓行永久性起搏器置入术，3年后并发葡萄球菌感染，行起搏装置（起搏发生器和导线）全部摘除术。除起搏器位置红、肿、压痛外，其他体格检查正常。血压150/70 mmHg, 心率60次/分，SPO298%,血常规和实验室生化检查资料均在正常范围内。

手术当日禁食，签署知情同意书后即行手术准备。万古霉素静脉滴入预防感染，患者无不良反应。右美托咪定镇静（1 &micro;g/kg;根据体重给予总量95&micro;g，20min输注完毕），给药约15min（总量71.25 &micro;g）后，患者出现咳嗽、呼吸困难并很快快失去意识，呼之不应，脉搏消失，血氧降低，血压测量不到。心律表现为起搏波峰。按常规行紧急心肺复苏，包括机械通气、胸外按压、药物治疗（如肾上腺素、去氧肾上腺素、阿托品、去甲肾上腺素、多巴胺、利多卡因、胺碘酮、碳酸氢钠），起搏率和心输出量有所提高。心跳骤停期间行电击除颤，床旁超声心动图显示右心室扩大。根据超声心动图发现，初步判定肺栓塞为心跳骤停的原因，给予纤溶酶原激活药。虽然用尽各种复苏措施，患者始终没有心跳搏动或自主呼吸，最终死亡。尸检结果：心脏扩大，心脏520g，弥漫性冠状动脉动脉粥样硬化，冠状动脉左旋支狭窄60%，右冠状动脉和左前降支狭窄50%。未能最终确定死亡原因。

文献三[8]

患者，男，50岁，体重89 kg。患者无结构性心脏疾病， 2年前行心脏超声检查正常。有真性红细胞增多症病史，未做治疗。每日口服地尔硫卓和美托洛尔。此次因突发房颤行消融术。基础血压140/70 mm Hg，心率60次/分，心肺功能检查正常。手术开始时用咪达唑仑和芬太尼镇静、镇痛。在超声引导下完成横隔穿刺进入左心房，静脉注射肝素， ACT 300 s。手术过程中患者镇静困难，咪达唑仑和芬太尼总量在2h内分别达到7mg和125μg。遂请麻醉医师帮助镇静，给予右美托咪定200μg/h,（说明书要求负荷剂量为1μg/kg，不少于10min输入，然后以0.2–0.7 μg/kg/h持续输入）45min后，患者血压由140 mmHg降至100mmHg，麻醉医师将右美托咪定剂量降至50 μg/h，血压复升至140 mmHg。右美托咪定用药105min后（总量200μg），患者焦躁并试图坐起，此时血压42/22 mm Hg，心率30次/min，遂停止输注右美托咪定。心脏停搏持续20秒。期间给予心脏按压、肾上腺素、阿托品后心脏复跳。给予多巴胺输注。X线下心脏显影显示心脏运动减弱，因此怀疑有心脏压塞。床旁超声心动图证实有中度心包积液，左心室收缩正常。给患者行气管插管，停止肝素注射（ACT267s）并给以鱼精蛋白.立即心包穿刺，引出血性液体约100mL，患者生命指征恢复至基础水平，但数分钟以后再次发生低血压。心脏超声未见心包积液，左心室运动功能严重减退，右室功能正常。随即再次发生心室颤动，体外除颤成功，转为窦性心律，随后又转为心电机械分离心律。ECG提示胸前导联ST段抬高3mm。在随后的30min内，心脏按压无效，根据加强心脏生命支持方案，给予肾上腺素、阿托品。在床旁开胸行剑突下心包开窗术，排除少量残余血液后状况无改善。在持续心肺复苏治疗下将患者转至手术室行进一步检查治疗，在短时开放性心脏挤压后连接体外循环，左心室功能渐渐有部分改善，无明显残余心包液体，心脏未见其他异常。患者血流动力学改善，但是由于持续缺氧导致脑损害。患者死亡后尸检发现心肌肥厚、左心房有微小穿孔，左前降支狭窄50%，弥漫性心肌坏死。脑检查示小脑幕切迹疝，未发现其他异常。

文献四[9]

男性患者，74岁。因使用右美托咪定镇静导致发生进行性心动过缓。该患者在胸主动脉瘤修复术后第3天发生心肌梗死。右美托咪定0.11 &micro;g/kg/h开始给药（无负荷剂量）, 血压147/70 mm Hg，心率123次/分，均在正常范围内。6h后右美托咪定剂量增加至0.7 &micro;g/kg/h，患者心率进行性下降至21次/分，随即发生心脏无脉性电活动。经胸外按压和静脉注射阿托品0.4mg后心跳恢复，整个过程历时2min.停用右美托咪定，患者血压和心率恢复至正常范围。患者7天后出院，未遗留任何心脏和脑部后遗症。

文献五[10]

患者，女，18岁，高加索人。6个月前因囊性纤维化行双肺叶移植手术（活体亲属供者）。本次因胃食管反流入院，行腹腔镜下胃底折叠术。术后2天时因胃内容物反流误吸导致急性呼吸窘迫、缺氧，转入外科ICU。进入ICU即行气管插管，机械通气辅助呼吸。胸部X光检查显示双侧肺野浑浊，诊断为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症。在以后的几天中行机械通气，潮气量6mL/kg, PEEP值10-15 cm H2O， FIO2 0.7。机械通气期间给予丙泊酚0.5-2.5 mg/kg/h、芬太尼4 μg/kg/hr镇静，辅以单次静脉注射劳拉西泮。在ICU期间，应用顺阿曲库铵保持肌肉松弛5天，给去甲肾上腺素和血管加压素维持血流动力学稳定8天。患者后来发展成为铜绿假单胞杆菌肺炎和非少尿型急性肾功能衰竭（血清肌酸酐1.8 mg/dL）。由于控制了肺内感染和体液平衡 ，患者的呼吸功能逐渐改善。术后两周，患者能够耐受中等水平压力支持通气（通气压力12 cm H2O， PEEP14-20 cmH2O，FIO2 0.6）。但患者镇静水平下降，对任何刺激（如体位转动或吸痰）都变得极为敏感，多次发生痉挛性呛咳，以致发生缺氧，间或发生低血压和心动过缓，心率一度下降到40 -45次/min。在加深镇静后情况好转，心动过缓未用药物干预即行缓解。胸腔超声检查显示中度肺动脉高压（估计右室收缩压51mmHg），右心室扩大，无结构性心脏畸形，ECG显示正常窦性节律，无传导阻滞。术后第20天，呼吸参数设置改为支持压力5-10 cmH2O，PEEP 5 cm H2O, FIO2 0.4，但仍需持续输入丙泊酚和芬太尼，偶尔给予劳拉西泮0.5-1mg单次气管吸入，以防止痉挛性咳嗽。

为了预防丙泊酚停止输注时产生戒断反应及顺利拔除气管导管，给与右美托咪定经脉输注，负荷剂量1μg/kg,10min输注完毕，继以0.4-0.7 μg/kg/h输注维持，期间丙泊酚减量，芬太尼减量但未成功。在接下来的几个小时内，患者发生烦躁和痉挛性咳嗽，给予丙泊酚20-30 mg,芬太尼50μg,劳拉西泮1mg。右美托咪定输注速率达到0.7-0.8 μg/kg/h，持续时间接近1h。右美托咪定输注8h时，患者发生痉挛性咳嗽并约持续10秒的心跳停搏。在随后的24h内，患者分别在输注期间的第12、15和 22 h和停止输注后3h发生心脏收缩暂停（暂停时间均短于第一次）。暂停时间都很短暂且均为给予药物处理。右美托咪定在给药23h时停止输注。患者呼吸功能进一步提高（气管分泌物减少、肺顺应性提高），咳嗽发作的频率减少和严重程度减轻，最后安全停止丙泊酚输注。停止输注右美托咪定3天，在维持芬太尼输注速率150 μg/h情况下成功拔除气管插管。患者在外科ICU治疗共25天转出，住院32天，出院后转入康复医疗机构。

文献六[11]

Videria等人[11]将右美托咪定应用于全身麻醉下（七氟醚与芬太尼麻醉，顺阿曲库铵维持肌肉神经阻滞）行腹腔镜检查的20-40岁无并发疾病的妇科手术患者。右美托咪定输注采用舒芬太尼输注程序，初始负荷剂量4μg/kg/h，输注15min，继以0.3μg/kg/h维持。共有40例患者应用此方法进行麻醉，术中未用应用吡啶斯的明或硬膜外麻醉。其中一例发生严重心动过缓，心率32次/分，一例发生心跳停搏。心跳停搏患者当时呈头低脚高位，腹腔二氧化碳压力12cmH2O，随即恢复水平体位，腹腔放气，给予阿托品1mg并短时胸部按压后心跳恢复，停跳时间不足2min。停跳前后呼气末二氧化碳浓度正常。

文献七[3]

Peden等人[3]
进行的一项研究中，有4例受试者接受大剂量右美托咪定，负荷剂70ng/kg/min,15min输注完毕;7ng/kg/min维持，其中两例在行支撑喉镜检查时发生窦性停搏,未经处理自行缓解。在另外5例受试者接受中剂量右美托咪定，负荷剂量45ng/kg/min,15min输注完毕; 4.5ng/kg/min维持，仍然有一例发生窦性停搏，当时未给予其他药物。在应用0.6阿托品与心外按压后恢复。而在接受右美托咪定负荷剂量30ng/kg/min,15min; 3ng/kg/min维持的40例受试者中没有心跳停搏事件的发生。

文献八[12]

患者，女，64岁。患有高血压、糖尿病、无症状的一度房室传导阻滞。拟行低前位直肠切除术。异丙酚、瑞芬太尼、维库溴铵麻醉诱导；一氧化氮、异丙酚、瑞芬太尼维持麻醉。术中未用硬膜外麻醉，术后患者在麻醉状态下被送入监护室，给与右美托咪定镇静，房室传导阻滞转为二度随即发生心跳骤停。经抢救后复苏成功，三日后转出监护室。